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學習重點 掌握 β-lactam 類的四大抗藥機轉：β-lactamase 水解、PBPs 改變、藥物進入減少、外排增加；本單元最常考的是產生 β-lactamase。 分辨菌體構造：革蘭氏陰性菌具有外膜，外膜 porin 減少可降低藥物進入；革蘭氏陽性菌沒有此種外膜。 認識 β-lactamase 分類，尤其是Class B 金屬 β-lactamase 可水解 carbapenems。 記熟傳統抑制劑 clavulanate、sulbactam、tazobactam及其併用目的，並知道它們不能抑制所有 β-lactamases。 區分「抑制細菌酵素」「抑制人體代謝酵素」與「增加藥物進入」三種併用機轉。 核心觀念 一、β-lactam 的作用與酵素水解 β-lactam 類包括 penicillins、cephalosporins、carbapenems 與 monobactams。藥物與青黴素結合蛋白（penicillin-binding proteins，PBPs）結合，抑制細胞壁肽聚醣的交聯，破壞正常細胞壁合成，產生殺菌作用。 β-lactamase 會水解 β-lactam 環的醯胺鍵，使環狀結構打開，藥物因而失去活性。這是「藥物被破壞」；PBPs 改變則是「作用標的改變」，兩者不可混為一談。 二、細菌對 β-lactam 的抗藥機轉 機轉判斷關鍵 產生 β-lactamase水解藥物，使其失去活性；本單元問最常見的機轉時，應掌握此項。 PBPs 改變標的對藥物的親和力降低，藥物無法有效結合；例如 MRSA 具有低親和力的 PBP2a。 藥物進入減少革蘭氏陰性菌外膜的 porin 減少或改變，使藥物較難抵達 PBPs。 外排增加外排幫浦（efflux pump）將藥物排出，降低作用部位的藥物濃度。 革蘭氏陽性菌有細胞膜與厚的肽聚醣細胞壁，但沒有革蘭氏陰性菌的外膜。因此，「革蘭氏陽性菌外膜 porin 表現下降」的敘述錯在菌體構造。至於「增進 penicillin 排除」，若指細菌外排增加，則可構成抗藥機轉。 三、β-lactamase 的分類與 carbapenem 水解 Ambler 分類依酵素的分子構造分為 A、B、C、D 類；A、C、D 類以 serine 參與催化，B 類為金屬酵素。 類別代表與重要特性 Class A包括許多 penicillinases、ESBLs 及 KPC；部分酵素可水解 carbapenems。許多傳統抑制劑的主要作用對象屬此類，但並非全部都能有效抑制。 Class BMetallo-β-lactamase，以鋅離子參與催化，如 NDM、IMP、VIM；可水解 carbapenems，不受 clavulanate、sulbactam、tazobactam 有效抑制。 Class C代表為 AmpC，屬 cephalosporinase；傳統三種抑制劑通常效果不佳。 Class D代表為 OXA 型酵素，部分具有 carbapenemase 活性。 Carbapenems 對許多一般 penicillinases、cephalosporinases 較穩定，但仍可被 carbapenemases 水解。辨識水解酵素時，要優先連結 metallo-β-lactamase；同時注意，能水解 carbapenem 的酵素不只限於 Class B，Class A 的 KPC 與部分 Class D 酵素也具有此能力。 四、傳統 β-lactamase 抑制劑與併用 Clavulanate（clavulanic acid）、sulbactam、tazobactam 都含 β-lactam 環，可對敏感的 β-lactamases 產生機轉型抑制，常以「自殺性抑制劑」說明。它們保護併用抗生素，減少抗生素被細菌酵素水解，因而恢復或增強藥效。 抑制劑典型併用藥物 ClavulanateAmoxicillin、ticarcillin SulbactamAmpicillin TazobactamPiperacillin 在 sulbactam 與 ampicillin 的組合中，sulbactam 負責抑制酵素，ampicillin 是被保護的抗生素。Clavulanate 同樣可減少敏感酵素對 ticarcillin 的破壞，增強其藥效。 這三種藥通常以抑制酵素為主要用途，本身抗菌作用有限；tazobactam 是「含 β-lactam 環，但沒有顯著直接抗菌效果」的典型辨識藥物。不過，不宜一概記為完全沒有抗菌活性，因 sulbactam 對部分不動桿菌具有直接抗菌作用。 抑制範圍有限：傳統三種抑制劑對許多 Class A 酵素有效，對 Class B 金屬酵素無效，對 AmpC 通常效果不佳。若抗藥原因是 PBPs 改變或藥物進入減少，也不能只靠加入抑制劑就保證恢復敏感性。 五、易混淆藥物與協同作用 藥物或組合正確定位 Imipenem＋cilastatinImipenem 是 carbapenem 抗生素；cilastatin 抑制人體腎臟 DHP-I，減少 imipenem 在腎臟被分解，並非抑制細菌 β-lactamase。 Ticarcillin＋kanamycinβ-lactam 破壞細胞壁，可促進 aminoglycoside 進入菌體；屬增加藥物進入的協同機轉。 Amphotericin B＋flucytosineAmphotericin B 增加真菌細胞膜通透性，促進 flucytosine 進入。 Cefoxitin、imipenem均含 β-lactam 環，且具有明顯抗菌作用；不是本單元所指的 β-lactamase 抑制劑。 Carbenicillin、hetacillin前者為 penicillin 類抗生素，後者為 ampicillin 前驅藥；均不是 β-lactamase 抑制劑。 Rifampin抑制細菌 DNA 依賴性 RNA 聚合酶，不含 β-lactam 環。 Repaglinide、mefenamic acid、sulindac依序為降血糖藥、非類固醇抗發炎藥、非類固醇抗發炎藥。 常考陷阱 「革蘭氏陽性菌外膜 porin 減少」：錯在陽性菌沒有此種外膜；不能因 porin 確實與抗藥有關，就忽略菌種條件。 「Clavulanate 是 macrolide、抗菌力強、可抑制所有 β-lactamases」：三者皆錯。它是含 β-lactam 環的酵素抑制劑，主要價值在保護併用藥物。 「含 β-lactam 環就有強抗菌作用」：錯。Tazobactam 含環，但直接抗菌效果不顯著。 「Carbapenem 對所有 β-lactamases 都穩定」：錯。Metallo-β-lactamase 可水解 carbapenems；penicillinase、cephalosporinase 的名稱不能直接當成 carbapenemase。 「凡是防止藥物分解的併用，都在抑制細菌酵素」：錯。Cilastatin 的標的是人體腎臟酵素。 保護者與被保護者勿顛倒：減少細菌酵素破壞的是 sulbactam；被保護的是 ampicillin。 記憶口訣 「水解、改靶、少進、多排」：四大抗藥機轉。 「阿克、替克、安蘇、派他」：Amoxicillin／clavulanate、ticarcillin／clavulanate、ampicillin／sulbactam、piperacillin／tazobactam。 「B 類靠金屬，碳青也能解」：Class B 金屬酵素可水解 carbapenems。 「Cila 抑腎酵素，Sulba 抑菌酵素」：分清 imipenem 與 ampicillin 的保護機轉。