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學習重點 Hydralazine、minoxidil、diazoxide 主要直接擴張小動脈，降低周邊血管阻力；共同須注意反射性心搏過速與鈉水滯留。 Minoxidil 經硫酸化形成 minoxidil N-O-sulfate，才產生主要的鉀離子通道開啟與降壓作用；代表性副作用是多毛症。 Hydralazine 經 NAT2 乙醯化代謝，影響口服生體可用率；長期使用須注意類紅斑性狼瘡症候群。 Hydralazine 可因反射性交感神經興奮加重心肌缺血；相較之下，captopril 通常不引起明顯的反射性心搏過速。 Diazoxide 會造成明顯鹽類與水分蓄積，並可抑制胰島素分泌、引起高血糖。 核心觀念 一、直接擴張小動脈後，為何心跳加快又水腫？ 這三種藥物主要使小動脈平滑肌鬆弛，降低周邊阻力與血壓，對靜脈的擴張作用較小。血壓下降後，身體會啟動代償反應： 壓力感受器反射：交感神經活性增加，使心跳加快、心收縮力增加，進而提高心肌耗氧量。 腎臟保留鈉與水：交感神經及腎素—血管張力素—醛固酮系統參與代償，造成水腫、體重增加，也可能抵銷部分降壓效果。 因此，口服 hydralazine 或 minoxidil 治療高血壓時，常需搭配β 阻斷劑控制心跳、利尿劑減少鈉水滯留。Minoxidil 的體液滯留可能較明顯，常需使用環利尿劑。 二、Minoxidil：硫酸化是活化關鍵 Minoxidil 是需經代謝活化的藥物。原形結構已具有N-oxide（N→O），經硫酸轉移酶作用，在此氧原子上形成硫酸酯，產生minoxidil N-O-sulfate，又稱 minoxidil sulfate。 活性代謝物開啟血管平滑肌的ATP 敏感性鉀離子通道，使鉀離子外流、細胞膜過極化，減少電壓依賴性鈣離子通道開啟，使平滑肌鬆弛、小動脈擴張。 結構或反應判讀重點 Minoxidil N-oxide原形藥已具有的結構，不能當成所問的硫酸化活性代謝物。 Minoxidil N-O-sulfate具鉀通道開啟作用的活性代謝物。 N-O-glucuronide／glucuronate葡萄糖醛酸結合方向，並非本單元所考的活化產物。 NH-sulfate、N-O-acetate、N-O-benzoate、N-O-phosphate均不是應辨認的活性代謝物。 結構圖判讀應抓住「3 位環氮的 N→O，轉成 N-O-sulfate」。該位置是環上的氮原子，不宜稱為「C-3 碳原子」。胺基乙醯化、另行形成 N-oxide，或形成葡萄糖醛酸結合物，都不是此處的正確活化反應。 Minoxidil 的代表性副作用是多毛症，其促進毛髮生長的作用也用於外用生髮製劑。口服降壓時另須注意反射性心搏過速、鈉水滯留及心包膜積液。 三、Hydralazine：乙醯化、類狼瘡與心肌缺血 Hydralazine 口服後有明顯的首渡代謝，N-乙醯轉移酶 2（NAT2）參與乙醯化，使可利用的原形藥減少，影響藥效及生體可用率。這與 minoxidil 經硫酸化而活化的方向不同。 快速乙醯化者：相同口服劑量下，原形藥暴露量通常較低。 慢速乙醯化者：原形藥暴露量通常較高，發生類狼瘡的風險較高。 長期使用 hydralazine 可能引起藥物誘發的類紅斑性狼瘡症候群，可見關節痛、肌肉痛、發燒等表現，風險與劑量、使用時間及個人體質有關，停藥後多可改善。Hydralazine 可與 isosorbide dinitrate 合用治療特定心衰竭病人，因此在心衰竭用藥的比較中，也要辨認此副作用。 Hydralazine 降低血壓後，可能造成反射性交感神經興奮，使心率及心肌耗氧量上升。對已有心絞痛或缺血性心臟病的病人，可能加重心絞痛，甚至增加心肌梗塞風險。 四、不同降壓藥與反射性心搏過速 藥物判斷重點 Hydralazine直接擴張小動脈，可明顯引發交感反射，須注意心肌缺血。 Nifedipine擴張小動脈，尤其短效製劑較容易造成反射性心搏過速。 Prazosin阻斷 α1 受體，反射性心跳加快通常較輕；另須注意首劑姿勢性低血壓。 CaptoprilACE 抑制劑，降壓通常不伴隨明顯反射性心搏過速。 Losartan、irbesartanARB，通常不引起明顯的反射性心搏過速。 Carvedilol、labetalol兼具 α1 與 β 阻斷作用，可抑制心率增加。 五、Diazoxide：鉀通道開啟，但不利尿 Diazoxide 開啟血管平滑肌的 ATP 敏感性鉀離子通道，使小動脈擴張。雖然結構與 thiazide 類藥物相關，卻沒有典型 thiazide 的利尿作用，反而會造成明顯鈉水滯留。 它也會開啟胰臟 β 細胞的同類鉀通道，使細胞膜維持過極化，減少鈣離子進入，因而抑制胰島素分泌、造成高血糖；此作用可用於治療特定高胰島素性低血糖。 比較 diazoxide、nicardipine、timolol 與 irbesartan 時，應將明顯鹽類及水分蓄積與 diazoxide 連結。Nicardipine 雖可引起周邊水腫，但主要與微血管壓力分布改變有關，不能直接等同腎臟大量保留鈉水。 常考陷阱 結合反應不一定使藥物失活：minoxidil 的硫酸化是活化反應；不可看到「第二相代謝」就一律判定失活。 N-O-sulfate 不等於 NH-sulfate：硫酸化發生在 N-oxide 的氧上，辨認時要看清楚「N-O」。 胺基乙醯化不是 minoxidil 的活化方式：也不能把圖中 minoxidil 胺基的乙醯化，直接當成 hydralazine 的實際結構反應。 多毛症以 minoxidil 為代表：diazoxide 長期使用也可能多毛，因此不能說它絕不會多毛；本單元比較時，應依指定答案辨認 minoxidil。Nicorandil 雖也能開啟鉀通道，卻不以多毛為代表；hydralazine 則不是典型鉀通道開啟劑。 類狼瘡連結 hydralazine：不要與 captopril 的乾咳、血管性水腫，dobutamine 的心搏過速、心律不整，或 nitroprusside 的氰化物毒性混淆。 「最不會引起反射性心跳加速」重在相對比較：captopril 比 hydralazine、nifedipine 及 prazosin 更符合此描述，不必把其他藥都判成同等程度的心搏過速。 水腫不全等於鈉水蓄積：辨認 diazoxide 的體液滯留時，應與鈣離子阻斷劑的周邊水腫機轉區分。 記憶口訣 「米諾硫活、毛髮增」：minoxidil 經 N-O-sulfate 活化，代表性副作用為多毛。 「海德乙醯、久用防狼」：hydralazine 經乙醯化代謝，長期使用注意類狼瘡。 「二氮留水、胰島素少」：diazoxide 造成鈉水滯留，抑制胰島素分泌。 「動脈一鬆，心快水留」：直接小動脈擴張後，注意反射性心搏過速與體液滯留。