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學習重點 多數酪胺酸激酶抑制劑（TKI）競爭ATP 結合位；CDK4/6 抑制劑的2-aminopyrimidine可辨識 hinge region 的 adenine 結合位置。 分清特殊結合方式：cobimetinib 結合異位位置；ibrutinib 的丙烯醯胺與 BTK 的Cys481形成共價鍵。 掌握標的與代表藥：erlotinib 抑制 EGFR；ponatinib 可抑制 Bcr-Abl T315I；sunitinib 抑制 VEGFR，可能使皮膚及體液變黃。 PARP 抑制劑以 benzamide 或相應的醯胺藥效結構，模擬 NAD⁺ 的nicotinamide部分。 BRAF 與 MEK 併用主要為延緩抗藥性；常見抗藥機轉包括標的改變、活化減少、DNA 修復及藥物外排增加。 核心觀念 一、ATP 結合位與藥物結構活性關係 激酶利用 ATP 將磷酸基轉移至受質，參與細胞生長訊號傳遞。多數小分子 TKI 進入細胞後，占據激酶的 ATP 結合位，因此屬於訊息傳遞抑制劑。競爭對象是 ATP，而非 ADP、GTP 或 GDP。 ATP 的 adenine 可與激酶的 hinge region 形成氫鍵；藥物常以含氮雜環模擬這種作用。CDK4/6 抑制劑 SAR 的辨識重點是2-aminopyrimidine，不是 piperazine、2-hydroxyacetic acid 或 stilbene。Copanlisib 的aminopyrimidine亦可結合 PI3Kγ 的 ATP adenine 部位，不能因看到 quinazoline 或 morpholine 就直接選擇。 藥物中伸向溶劑區的極性或可離子化基團，常用來改善水溶性；其功能應與占據 adenine 位置的基團分開記憶。 藥物增溶相關基團辨識重點 ImatinibN-methylpiperazinePiperazine 為六員環，含兩個氮 PonatinibN-methylpiperazine不是僅含一個氮的 piperidine NilotinibImidazole含氮五員雜環 Lapatinib含 methylsulfone 的側鏈碸基具有極性 二、EGFR 抑制劑與活性代謝物 Erlotinib為小分子、可逆性 EGFR TKI，具有 4-anilinoquinazoline 骨架，進入細胞後抑制 EGFR 的細胞內激酶區域。帶有 EGFR 活化突變，如L858R的非小細胞肺癌，可對此類藥物產生反應。 Trastuzumab是結合 HER2 細胞外區域的單株抗體，不是進入細胞抑制 EGFR 的小分子。Bosutinib 主要抑制 Bcr-Abl／Src；sunitinib 是多標靶 TKI；carfilzomib 則是蛋白酶體抑制劑。 Osimertinib具有丙烯醯胺，可與 EGFR 的 Cys797 共價結合，並能抑制 T790M 抗藥突變。其活性代謝物包括 AZ5104 與 AZ7550：AZ5104 為 indole 氮去甲基產物，對突變型及野生型 EGFR 的抑制效力較原藥強；AZ7550 為側鏈胺去甲基產物，活性較接近原藥。結構辨識時應比較去甲基發生的位置。 三、Bcr-Abl 與 BTK 抑制劑 Imatinib（Gleevec）抑制 Bcr-Abl、c-KIT、PDGFR 等 tyrosine kinase，用於慢性骨髓性白血病及特定胃腸道基質瘤。它是訊息傳遞抑制劑，不是反轉錄酶、神經胺酸酶或核糖核苷酸還原酶抑制劑，也不是腎細胞癌的標準治療藥。 Bcr-Abl 的T315I為 gatekeeper 突變，可造成 imatinib、dasatinib、nilotinib 等藥物失效。Ponatinib的碳碳三鍵連接基有助於避開突變造成的立體障礙，仍可抑制此突變。比較上述藥物時，應選 ponatinib。 Ibrutinib抑制 Bruton tyrosine kinase（BTK）。其接在 piperidine 氮上的丙烯醯胺具有親電子性，是 Michael acceptor；BTK 的Cys481可對其末端雙鍵進行加成，形成共價鍵。結構辨識應找CH₂＝CH–C（＝O）–N片段，而非芳香環或負責 hinge 結合的雜環。 四、CDK4/6 抑制劑 代表藥為palbociclib、ribociclib、abemaciclib。它們抑制 CDK4/6，減少 Rb 磷酸化，阻礙細胞由 G1 期進入 S 期，常與內分泌治療搭配使用。 此類藥物的典型乳癌應用為HR 陽性、HER2 陰性族群；不能僅憑 HR 陽性便推論所有 HER2 狀態與所有併用方式均適用。藥物結構辨識則以 CDK4/6 抑制劑本身的骨架及藥效基團為準。 Palbociclib 的特徵包括pyridopyrimidinone 核心、cyclopentyl、acetyl 與 pyridinyl-piperazine 側鏈。SAR 重點為 2-aminopyrimidine 與 hinge region 的 adenine 位置結合；piperazine 主要朝向溶劑區，不應互換兩者功能。 五、多標靶 TKI 與腎細胞癌 藥物標的或類別辨識與應用 SorafenibRAF、VEGFR、PDGFR 等雙芳基尿素結構；可用於腎細胞癌 SunitinibVEGFR、PDGFR、c-KIT 等具 oxindole 與 pyrrole 共軛結構；可用於腎細胞癌及特定 GIST Bevacizumab抗 VEGF 單株抗體曾用於與 interferon-α 併用治療轉移性腎細胞癌 Sunitinib 本身具有黃色，可能造成皮膚變黃，尿液等體液亦可能變色。辨識此不良反應時，應聯想到 sunitinib，而非 sorafenib；看到黃色皮膚也不能直接等同於膽紅素升高。 六、MEK 異位抑制與 BRAF 併用策略 Cobimetinib、trametinib是 MEK 抑制劑，主要結合 ATP 結合位附近的allosteric site，屬非 ATP 競爭性抑制。MEK 為雙重專一性激酶，不能將所有激酶抑制劑都當作典型 ATP 競爭性 TKI。 在具有適當 BRAF 突變的轉移性黑色素瘤，dabrafenib 抑制 BRAF，trametinib 抑制下游 MEK。同一路徑上下游同時阻斷，可減少 MAPK 訊號重新活化，主要目的為避免或延緩單藥治療的抗藥性，不代表能永久杜絕抗藥性；提高生體可用率或減緩代謝並非此併用策略的核心。 七、NAD⁺ 與 PARP 抑制劑 PARP 利用NAD⁺進行 ADP-ribosylation，參與 DNA 損傷反應。Olaparib、niraparib、rucaparib、talazoparib 等藥物具有 benzamide 或相應的環化醯胺藥效結構，模擬 NAD⁺ 的nicotinamide部分，占據相關受質結合位置，競爭性抑制 PARP。 辨識重點是nicotinamide 的醯胺特徵，不是 adenosine、guanosine 或 deoxyribose。PARP 抑制及 PARP trapping 可使 DNA 損傷累積；對 BRCA 相關同源重組修復缺陷腫瘤，可產生合成致死作用。 八、抗癌藥物抗藥性機轉 標的改變：藥物與標的的結合下降，例如 Bcr-Abl T315I。 活化酵素降低：需活化的前驅藥無法充分轉為有效形式。 DNA 修復增加：癌細胞更能修復藥物造成的損傷。 藥物外排增加：如 P-glycoprotein 增加，使細胞內藥物濃度降低。 與標的改變、活化降低及 DNA 修復增加相比，藥物代謝 CYP450 活性增加是較不能直接推定會造成抗藥性的情況。其結果取決於代謝是活化還是去活化；例如部分前驅藥需經 CYP 活化，因此不能寫成「CYP 增加必然抗藥」，也不能反過來認為它絕不造成抗藥性。 常考陷阱 「所有激酶抑制劑都競爭 ATP」：cobimetinib 的關鍵是 allosteric site。 「Piperazine 負責 adenine 位結合」：CDK4/6 的指定 SAR 重點為 2-aminopyrimidine；ponatinib 的環也不可誤寫為 piperidine。 「Dasatinib、nilotinib 可抑制 T315I」：在與 imatinib、ponatinib 的比較中，應辨認 ponatinib。 「所有抗癌藥都屬訊息傳遞抑制劑」：imatinib 是典型代表；etoposide 主要抑制 topoisomerase II，interferon-α 主要為免疫調節。 「PARP 模擬 ATP 的 adenine」：PARP 的受質辨識要連結 NAD⁺ 與 nicotinamide，勿與激酶抑制劑混淆。 「BRAF＋MEK 主要為降低毒性」：核心判斷為延緩抗藥性；不能把併用目的誤認為藥物動力學改善。 記憶口訣 「Hinge 抓胺嘧啶，MEK 走異位」：分清 ATP 位與 allosteric site。 「Pona 三鍵過突變，Ibru 丙烯抓四八一」：ponatinib 對 T315I；ibrutinib 共價結合 Cys481。 「Suni 黃、PARP 菸鹼醯胺」：連結特徵不良反應與受質模擬。 「改標的、少活化、多修復、多外排」：掌握四種常見抗藥機轉。