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學習重點 ER 陽性乳癌的內分泌治療，主要藉由阻斷雌性素受體、促進受體降解或降低雌性素生成發揮作用。 分清三大類：tamoxifen 是 SERM、fulvestrant 是 SERD、anastrozole 是芳香環酶抑制劑。 掌握 tamoxifen 的三苯乙烯結構、主要代謝物及活性代謝物、避光貯存。 辨認 megestrol acetate 為 progestin，leuprolide 為 LH-RH 類似物。 HER2 標靶治療須依 HER2 狀態判斷；ER 陽性不等於 HER2 陽性。 核心觀念 一、受體狀態決定治療方向 ER、PR分別是雌性素與黃體素受體；荷爾蒙受體陽性的乳癌可考慮內分泌治療。HER2則是生長因子受體，屬另一個治療標的。兩種受體狀態須分別判讀，也可能同時呈陽性。 對於停經後、ER 陽性、HER2 陰性乳癌，tamoxifen、fulvestrant、anastrozole 都是可依病程選用的內分泌治療藥物；pertuzumab 是抗 HER2 標靶藥，不能歸入這組荷爾蒙藥物。 分類代表藥物作用重點 SERMtamoxifen在乳房拮抗 ER，在部分其他組織具有致效作用 SERDfulvestrant純 ER 拮抗，並促進 ER 降解 芳香環酶抑制劑anastrozole、letrozole、exemestane降低雌性素合成 Progestinmegestrol acetate合成黃體素，可用於晚期乳癌 LH-RH 類似物leuprolide、goserelin持續給藥後抑制性腺功能 二、Tamoxifen：結構、代謝與作用 Tamoxifen 是非類固醇的 triphenylethylene（三苯乙烯）衍生物，屬選擇性雌性素受體調節劑（SERM）。它在乳房呈抗雌性素作用，但在骨骼、子宮內膜可有部分致效作用，因此不是純 ER 拮抗劑。Benzothiophene（苯并噻吩）衍生物是 raloxifene，不可與 tamoxifen 混淆。 N-desmethyltamoxifen：經 N-去甲基化形成，是主要代謝物；此途徑主要涉及 CYP3A4/5。 4-hydroxytamoxifen：對 ER 的親和力及抗雌性素活性均高於原藥；生成涉及 CYP2D6 等酵素。 Endoxifen：可由 N-desmethyltamoxifen 再經 CYP2D6 羥化生成，也是重要的活性代謝物。 判讀代謝選項時，要分清「主要代謝物」與「活性較強的代謝物」。N-desmethyltamoxifen 是前者；4-hydroxytamoxifen、endoxifen 的活性則比原藥強，不能把含量與活性混為一談。 Tamoxifen 對光敏感，須避光貯存。重要不良反應包括熱潮紅、血栓栓塞，以及子宮內膜病變風險增加。 停經前、後的 ER 陽性乳癌皆可使用 tamoxifen。停經後患者可採 tamoxifen 與芳香環酶抑制劑的序列治療；完成 tamoxifen 5 年後，可依復發風險等因素考慮接續 AI，例如 anastrozole，並非所有患者均須固定採用同一療程。 三、Fulvestrant：純拮抗並使受體降解 Fulvestrant 具有類固醇骨架，是 estradiol 衍生物，在 7α 位接有含氟長鏈亞碸側鏈。它屬選擇性雌性素受體降解劑（SERD），與 ER 結合後拮抗其作用，並促進受體降解、降低受體量。 考試所稱的pure estrogen receptor antagonist，代表藥即 fulvestrant；它沒有 tamoxifen 那種部分致效作用。以肌肉注射給藥，是停經後 ER 陽性晚期或轉移性乳癌的治療選項。 其機轉應選雌性素受體拮抗，不是雄性素受體拮抗、芳香環酶抑制，也不是 GnRH 致效作用。 四、芳香環酶抑制劑：阻止雌性素生成 Aromatase 將雄性素轉換成雌性素，例如 androstenedione 轉為 estrone、testosterone 轉為 estradiol。停經後，周邊組織的芳香化作用是雌性素的重要來源，因此 AI 適合此族群。 類型藥物與結構抑制特性 類固醇型exemestane；結構類似 androstenedione不可逆、自殺性抑制 非類固醇型anastrozole、letrozole；具有 triazole 環藉氮原子與酵素血基質鐵配位，可逆抑制 較早期、選擇性較低aminoglutethimide也抑制其他類固醇生成步驟；不是 progestin 停經前若使用 AI，通常須合併卵巢功能抑制；不能把「AI 主要用於停經後」誤讀成停經前完全不能使用。 五、Megestrol 與 LH-RH 類似物 Megestrol acetate 是合成黃體素，具有 progesterone 衍生物的類固醇骨架，屬 progestin，可用於晚期乳癌與子宮內膜癌。辨識重點是「黃體素類抗癌藥」，不能因 levonorgestrel 也屬黃體素，就推論兩者具有相同乳癌用途。 Leuprolide 是胜肽類 LH-RH 類似物，也稱 GnRH 致效劑。初期會刺激 LH、FSH 釋放；持續給藥後，因受體去敏感化與下調，反而降低性腺荷爾蒙。乳癌治療中可用於停經前患者的卵巢功能抑制。 初期性荷爾蒙短暫升高稱為flare，不表示每位患者都必然出現臨床腫瘤惡化。Flutamide 是雄性素受體拮抗劑；letrozole、exemestane 是 AI，皆不是 LH-RH 類似物。 六、HER2 標靶與化學治療 Trastuzumab：抗 HER2 單株抗體；傳統 trastuzumab 治療以 HER2 陽性為判斷重點，不能僅憑 ER、PR 陽性就使用。 Pertuzumab：抗 HER2 單株抗體，抑制 HER2 二聚化；屬標靶治療，不是內分泌治療。 Lapatinib：小分子酪胺酸激酶抑制劑，同時抑制 EGFR（HER1）及 HER2，可用於 HER2 陽性轉移性乳癌的治療組合。 FAC：fluorouracil、doxorubicin、cyclophosphamide 的組合，屬細胞毒性化療，可用於包含淋巴結轉移在內的早期乳癌輔助治療；療效並非僅由單一淋巴結數目決定。 常考陷阱 「純 ER 拮抗劑是 tamoxifen」：錯。Tamoxifen 是 SERM；fulvestrant 才是本單元的純拮抗劑。 「Anastrozole 直接拮抗 ER」：錯。它抑制雌性素生成，不是直接阻斷 ER。 「Tamoxifen 為 benzothiophene、對光安定、羥化後活性較弱」：均錯。應記三苯乙烯、避光、羥化代謝物活性較強。 「ER、PR 陽性但 HER2 陰性，適合 trastuzumab」：錯。荷爾蒙受體陽性不能取代 HER2 的適用條件。 乳癌用藥組合：tamoxifen、fulvestrant 是明確的抗雌性素治療藥。Levonorgestrel 主要用於避孕；finasteride 是 5α-reductase 抑制劑。Estradiol 並非本單元一般內分泌治療的標準選項，但不宜延伸成「任何情境都不能用於乳癌」的絕對敘述。 「所有荷爾蒙相關藥都是 progestin」：錯。Megestrol acetate 才符合此分類；mitotane 是腎上腺皮質細胞毒性藥，aminoglutethimide 是類固醇合成抑制藥。 不可只靠字尾判斷標的：-mab 表示單株抗體，不代表所有單株抗體都針對 HER2；仍須記住個別藥物的標的。 記憶口訣 「Tam 三苯、Ful 降解、AI 減來源」：分辨結構與作用位置。 「去甲是主要，羥化活性高」：區分 tamoxifen 代謝物的含量與活性。 「Meg 是黃體，Leu 抑性腺」：megestrol acetate 屬 progestin；leuprolide 持續給藥後抑制性腺功能。