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學習重點 Methotrexate（MTX）主要抑制二氫葉酸還原酶（DHFR），使還原態葉酸不足，影響嘌呤與胸苷酸合成，抑制 DNA 合成。 MTX 是弱酸性藥物，主要經腎臟排除，不易進入腦脊髓液（CSF）；水化與 bicarbonate 鹼化尿液有助排除及降低結晶性腎損傷。 MTX 兼具抗癌與免疫調節用途，可治療類風濕性關節炎；主要作用標靶不是 COX-2。 Pemetrexed 是多標靶葉酸拮抗劑，用於非鱗狀非小細胞肺癌及惡性肋膜間皮瘤，對鱗狀細胞非小細胞肺癌療效較差。 Leucovorin 與 MTX 併用可救援正常細胞；與 5-FU 併用則增強抗癌效果，兩種情境的目的與機轉不同。 核心觀念 一、MTX：抑制 DHFR，連帶阻斷核苷酸合成 二氫葉酸還原酶（dihydrofolate reductase，DHFR）可將二氫葉酸（DHF）還原為四氫葉酸（THF）。THF 衍生物負責攜帶一碳單位，是嘌呤新生合成與胸苷酸（dTMP）合成的重要輔因子。 MTX 是葉酸結構類似物，主要藉由抑制 DHFR，使可利用的還原態葉酸減少，進而阻斷嘌呤與胸苷酸合成。因此，問到「MTX 影響 purine 生合成的主要酵素標靶」，應選DHFR。MTX 屬抗代謝抗癌藥，主要影響細胞週期的S 期。 酵素功能與代表抑制劑辨別重點 DHFR維持還原態葉酸供應；代表藥物為MTX受抑制後，嘌呤與胸苷酸合成都受影響 Dihydropteroate synthase參與細菌葉酸合成；為磺胺類標靶不是 MTX 的主要標靶 Ribonucleotide reductase將核糖核苷酸轉為去氧核糖核苷酸；受 hydroxyurea、gemcitabine 的活性代謝物抑制不要與葉酸還原酶混淆 Thymidylate synthase（TS）催化 dUMP 轉為 dTMP；受 5-FU 的活性代謝物 FdUMP、pemetrexed 抑制不是 MTX 影響嘌呤合成的主要答案 二、MTX 的藥動學、毒性與處置 MTX 是弱酸，主要經腎臟排除。酸性尿液中，MTX 及部分代謝物的溶解度較低，高劑量治療時可能在腎小管沉澱，造成腎損傷；腎功能下降又會使 MTX 排除延遲，進一步增加毒性。 水化與鹼化尿液：給予 sodium bicarbonate 可增加尿中 MTX 的溶解度，配合適當水化，有助排除並預防結晶性腎損傷。 半衰期：一般以小時計，不能記成「6～9 天」。實際排除速度會受劑量、腎功能及第三空間積液等因素影響。 中樞分布：一般全身給藥下不易進入 CSF；特定中樞神經治療可採鞘內給藥或高劑量療程，不能推論為 MTX 容易穿透中樞。 主要毒性：骨髓抑制、口腔與腸胃道黏膜損傷、肝毒性、肺部毒性及高劑量相關腎毒性。 濃度過高或排除延遲：需依療程及血中濃度給予或調整 leucovorin 救援，並處理水化、尿液鹼化與腎功能問題。 Leucovorin 救援與促進 MTX 排除是不同工作：前者補充細胞可利用的還原態葉酸，後者主要仰賴水化與尿液鹼化等措施。 三、MTX 的適應症 MTX 可用於急性淋巴性白血病、淋巴瘤、絨毛膜癌與骨肉瘤等癌症，因此「對癌症沒有治療效用」是錯誤敘述。 低劑量 MTX 亦為類風濕性關節炎的重要疾病修飾抗風濕藥物（DMARD），也可用於乾癬等疾病。類風濕性關節炎常採每週一次給藥，其抗發炎作用涉及腺苷等途徑，不能將它歸類為主要抑制 COX-2 的藥物。 四、Pemetrexed：肺癌須辨別組織型 Pemetrexed 為多標靶葉酸拮抗劑，可抑制 TS、DHFR 及參與嘌呤合成的 GARFT，干擾核苷酸生成。主要經腎臟排除，使用時須注意腎功能。 其重要適應症是非鱗狀非小細胞肺癌（nonsquamous NSCLC）與惡性肋膜間皮瘤。肺癌不能只記「NSCLC」，還必須辨別是否為鱗狀細胞型。 對鱗狀細胞 NSCLC，pemetrexed 的療效較差，不適用於此組織型。與 gemcitabine、carboplatin、nivolumab 比較時，應辨認出 pemetrexed 的這項限制；其餘藥物可依臨床條件納入鱗狀細胞肺癌治療。 使用 pemetrexed 時，補充葉酸與維生素 B12可降低血液及腸胃道等毒性；另可依療程給予 dexamethasone 降低皮膚反應。這是 pemetrexed 的毒性預防，不要與高劑量 MTX 的 leucovorin 救援混淆。 五、Leucovorin：同一藥物，兩種化療角色 Leucovorin 又稱 folinic acid，屬還原態葉酸，不必經 DHFR 還原，即可轉成細胞可利用的葉酸輔因子。因此，即使 DHFR 被 MTX 抑制，仍可繞過阻斷步驟，恢復正常細胞所需的葉酸代謝。 併用藥物作用機轉主要目的 MTX繞過被抑制的 DHFR，補充還原態葉酸減少正常細胞毒性，尤其骨髓與黏膜毒性 5-FU增加可利用的亞甲基 THF，穩定 FdUMP、TS 與葉酸形成的三元複合物加強 TS 抑制及抗癌效果，也可能增加毒性 Leucovorin 與 MTX 併用的主要理由是救援正常組織，不是加強 MTX 的殺癌作用，也不是促進其腎臟排除。救援須依療程安排時機，不能理解為越早給越好，因為也可能影響抗癌效果。 Leucovorin 可作為大腸直腸癌合併療法的一部分，但本身不是直接殺死癌細胞的細胞毒性藥物；它是增強 5-FU 的作用，也不是藉由減慢 5-FU 代謝而增效。 一般葉酸（folic acid）仍需經 DHFR 還原，不能取代 leucovorin 作為 MTX 過量時的救援藥物。 常考陷阱 「MTX 主要抑制 TS 或 COX-2」：判錯。主要抗癌標靶是 DHFR；可治療類風濕性關節炎，也具有抗癌用途。 「MTX 是弱酸、bicarbonate 有助排泄」：均為正確敘述；「容易進入 CSF」才是錯誤敘述。 「MTX 半衰期為數天」：不可作為一般藥動學記憶；通常以小時計，排除延遲須另外考慮。 「Pemetrexed 適用於所有 NSCLC」：判錯。關鍵限制是非鱗狀；鱗狀細胞型療效較差。 「Leucovorin 促進 MTX 腎排除、主要止吐或專門保護腎臟」：均不是併用的主要理由。答案核心是降低 MTX 對正常細胞的毒性。 「Leucovorin 減慢 5-FU 代謝，或單獨殺死大腸直腸癌細胞」：判錯。它藉由穩定 TS 三元複合物增強 5-FU。 「Leucovorin 救援對應 gemcitabine、6-mercaptopurine 或 bleomycin」：判錯。本單元的救援配對是MTX＋leucovorin。 記憶口訣 「MTX 鎖 DHFR，嘌呤胸苷都受阻。」 「弱酸鹼尿助排出，腦脊髓液不易入。」 「Pemetrexed 記非鱗，葉酸 B12 要補齊。」 「Leucovorin 遇 MTX 救援，遇 5-FU 增效。」