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學習重點 比較單一結合作用時，共價鍵的鍵能最高；一般藥物則靠多種非共價作用共同結合標的。 KD 越小，親和力越強；受體具有立體選擇性，立體異構物的親和力不一定相同。 辨認氫鍵供體、受體與疏水基團，掌握 venetoclax、nilotinib 的重要結合基團，以及分子內氫鍵對構型的影響。 熟記 phenoxybenzamine 等共價結合藥物，並區分共價結合、不可逆抑制與機制型抑制。 Finasteride 屬機制型抑制劑；eflornithine 抑制酵素的關鍵基團為difluoromethyl（二氟甲基）。 核心觀念 一、結合作用力、親和力與作用時間 作用力特徵判讀重點 共價鍵形成化學鍵，單一鍵通常最強典型不可逆結合可使作用持久 離子作用異性電荷間的靜電吸引強度受距離、溶劑及周圍環境影響 氫鍵供體與受體間具有方向性的作用位置與角度會影響結合 凡得瓦力原子近距離接觸產生的弱作用單一作用弱，多處接觸可累加 疏水作用非極性表面在水中聚集的效應不是單一化學鍵，不宜指定固定鍵能 考試常用的概略強度順序為共價鍵 ＞ 離子作用 ＞ 氫鍵 ＞ 凡得瓦力，但非共價作用的實際強弱會隨環境改變。一般藥物與受體主要靠多種非共價作用共同結合，不能說一般藥物都以共價鍵結合。 KD 是平衡解離常數。在簡單、單一類型且無協同性的結合模型中，游離藥物濃度等於 KD 時，約有一半受體被占據。KD 越小，表示達到相同占據率所需濃度越低，親和力越強；KD 並不等於產生一半最大藥效的濃度。 受體具有立體選擇性，因此立體異構物的親和力可能不同，不能一概視為相等。典型不可逆共價結合的藥效可在游離藥物濃度下降後持續，恢復常需標的更新；但不能把「所有共價結合」都當成永久不可逆。 二、官能基如何提供氫鍵與疏水作用 氫鍵供體通常具有 O–H 或 N–H；氫鍵受體則須有可接受氫鍵的孤對電子。不能只數氧、氮原子，也不能把孤對電子數直接當成固定的氫鍵數。 官能基氫鍵供體氫鍵受體 Alcohol有有 未質子化的一級、二級 amine有有 未質子化的三級 amine無 N–H，不能提供有 Ketone無羰基氧可接受 Benzene無一般氫鍵供體無一般氫鍵受體 Alcohol、amine、ketone 與 benzene 相比，benzene 可形成的一般氫鍵最少，主要提供疏水與芳香環相關作用。胺質子化後通常不再是氫鍵受體；amide 的氮也不能直接比照一般胺判讀。 Venetoclax：BCL-2 的 Arg103 側鏈帶正電，對應的重要基團是 sulfonylbenzamide，即 acylsulfonamide 結構。其 N–H 位於羰基與磺醯基之間，具有酸性，去質子化後可形成陰離子，與 Arg103 產生有利的電荷作用。氯苯與烴環主要提供疏水接觸。惟一般而言，陽離子也可參與氫鍵或陽離子－π作用，不能推論所有與 Arg 接觸的基團都必須帶負電。 Nilotinib：兼具增加親水性與提供疏水相互作用的重要基團為 methylimidazole。雜環氮提供極性特徵，甲基與環面可參與疏水接觸；因此同一基團可以同時具有親水與疏水貢獻，不宜把整個官能基硬分成只有一種作用。 三、分子內氫鍵與 ALK 結合構型 分子內氫鍵發生在同一藥物分子內；分子間氫鍵則可發生在藥物與蛋白質之間。分子內氫鍵可穩定接近結合狀態的構型，減少結合時重新排列的需求與構型熵損失，因而可能提升親和力。 辨認可穩定 U 型構型的 ALK 抑制劑結構時，應找出供體與受體是否位置接近、方向合適，且能在折疊後形成合理的分子內氫鍵。常見有利排列可形成近似五員或六員環的氫鍵環，但僅有氮、氧原子不代表一定成立；氮的質子化狀態、醯胺共振、距離與角度都要一起考慮。 四、共價結合藥物與標的 藥物作用重點 Phenoxybenzamine形成活潑的 aziridinium 中間體，烷化 α-adrenoceptor，造成不可逆阻斷 Mechlorethamine氮芥類，經 aziridinium 中間體與 DNA 形成共價結合及交聯 Selegiline機制型、不可逆 MAO-B 抑制劑，形成與 FAD 輔因子相關的共價加成物 Ethacrynic acid具有 α,β-不飽和酮，可與蛋白質硫氫基進行 Michael 加成 這裡的「標的」包括受體、酵素、輔因子及 DNA，並非全部都是狹義受體。Pilocarpine以非共價作用活化 muscarinic receptor；phenylephrine 也不是典型共價不可逆藥物。Tetracycline、warfarin、methyldopa 同樣不是本單元辨認共價結合的代表。 Physostigmine 是重要例外：它會使 AChE 暫時形成共價的胺甲醯化中間體，但可經水解恢復，因此歸類為可逆膽鹼酯酶抑制劑。若比較典型、持久的共價不可逆受體結合，應辨認 phenoxybenzamine；不可因此誤記 physostigmine 完全不形成共價中間體。 五、機制型抑制劑 機制型抑制劑（mechanism-based inhibitor）須經標的酵素的催化機制，產生活性中間體或高度穩定的抑制複合物，使酵素失活；常稱自殺型抑制劑。判斷重點是酵素參與了抑制劑的活化，不能只看最後是否持久抑制。 Finasteride：抑制 5α-reductase，經酵素與 NADPH 參與的反應，形成 NADP–dihydrofinasteride 加成物並緊密結合，分類為機制型抑制劑；不宜簡化成直接與酵素蛋白形成共價鍵。 Eflornithine（DFMO）：為 ornithine decarboxylase 的機制型抑制劑。經酵素催化後，difluoromethyl參與產生活性中間體，使酵素失活，是辨認其抑制作用的關鍵基團。 活性部位導向不可逆抑制劑：通常本身已具反應性基團，定位後直接反應，不以標的酵素先催化活化為必要條件。 過渡態抑制劑：主要模仿反應過渡態而緊密結合；僅有高親和力，不能直接判為機制型抑制。 常考陷阱 看到「鍵能最高、作用力最強、典型不可逆結合、通常較能延長作用」，在所列作用力中抓共價鍵；但「共價必定永久不可逆」過度絕對。 「KD 大、親和力強」與「立體異構物親和力皆相同」均錯。 Ketone 沒有氫鍵供體，仍有受體；benzene 才是所比較基團中一般氫鍵最少者。 Venetoclax 對 Arg103 抓 sulfonylbenzamide；nilotinib 的親水兼疏水基團抓 methylimidazole。 分子內氫鍵須看空間排列，不能看到兩個雜原子就認定能穩定 U 型構型。 Finasteride 抓機制型；eflornithine 抓二氟甲基；selegiline 抓不可逆共價抑制；pilocarpine 抓非共價受體結合。 記憶口訣 「共離氫凡，KD 小黏」：記概略強度與親和力方向。 「苯氧鎖 α，司來鎖 MAO；非那靠機制，依氟靠二氟」：連結代表藥物、標的與關鍵機轉。