學習重點 血栓溶解劑促進plasminogen(纖溶酶原/血漿素原)轉變為 plasmin(纖溶酶/血漿素),再由 plasmin 分解 fibrin(纖維蛋白),溶解已形成的血栓。 Alteplase、reteplase、tenecteplase均為基因重組的 tPA 類溶栓藥;alteplase 是蛋白酶,不是單株抗體。 tPA 類與 urokinase 直接活化 plasminogen;streptokinase 則須先形成複合物,間接促進活化。 分清溶栓、抗凝血、抗血小板與抗纖溶的作用位置,並記住 imiglucerase 雖是重組酵素,卻不是溶栓藥。 核心觀念 一、先掌握纖維蛋白溶解路徑 Plasminogen 是無活性的前驅物,經活化後形成具有蛋白酶活性的 plasmin。真正分解血栓中 fibrin 的是 plasmin;本單元的血栓溶解劑則主要作用於上游,促進 plasminogen 活化。 Plasminogen → plasmin → 分解 fibrin → 血栓溶解,是判斷藥物機轉的主軸。題目所稱「直接促進 plasminogen 活化」,與「藥物本身直接分解 fibrin」是不同概念。 類別主要作用判斷關鍵 血栓溶解劑促進 plasminogen 活化,增加纖維蛋白分解溶解已形成的血栓 抗凝血劑抑制凝血因子作用或生成防止血栓形成、延伸,本身不直接溶栓 抗血小板劑抑制血小板活化或聚集不以活化 plasminogen 為機轉 抗纖溶劑抑制纖維蛋白溶解減少出血,與溶栓方向相反 適當選擇急性心肌梗塞患者並及早施行溶栓,可恢復血流、降低致死率。溶栓治療的重要風險是出血,包括顱內出血;是否使用須依疾病、時機與禁忌評估,不能把所有栓塞一律視為適用。 二、tPA 家族:重組蛋白酶,不是抗體 tPA 是 tissue plasminogen activator,中文可譯為組織纖溶酶原活化劑或組織血漿素原活化劑。它屬於絲胺酸蛋白酶,可直接切割 plasminogen,使其轉變成 plasmin。 藥物身分與結構重點必記機轉 Alteplase基因重組人類 tPA,為重組人類組織血漿素原活化劑的代表直接活化 plasminogen Reteplase經刪除部分結構域的重組人類 tPA 衍生物促進 plasmin 形成,溶解血栓 Tenecteplase經胺基酸置換的重組 tPA 變異體直接促進 plasminogen 活化 三者都是rDNA thrombolytic agents(基因重組血栓溶解劑)。Reteplase、tenecteplase 雖經結構修飾,仍屬 tPA 類,不能因為不是天然完整結構就排除。 Alteplase 的四個關鍵身分是:tPA、蛋白質、蛋白酶、基因重組製劑。它不屬於單株抗體,也不是 thrombin inhibitor、factor Xa inhibitor 或 GP IIb/IIIa inhibitor。製造方法是基因重組,不代表藥物就是抗體。 三、Urokinase 與 streptokinase 的差異 比較項目UrokinaseStreptokinase 來源由人類腎臟細胞合成,最早由尿液分離由鏈球菌產生的蛋白質 本身是否有蛋白酶活性有,屬絲胺酸蛋白酶本身無蛋白酶活性 活化方式直接活化 plasminogen先與 plasminogen 形成具活化能力的複合物,再活化其他 plasminogen 是否為 tPA否否 抗原性人類來源,抗原性較低具抗原性,可引起過敏反應 Streptokinase 可以促進血栓溶解,但不是直接分解血栓的酵素。其作用仰賴複合物形成,最後仍由 plasmin 分解 fibrin。因此,「可溶栓」正確,「本身可直接溶解血栓」則錯誤。 Anistreplase 是 plasminogen 與 streptokinase 所形成的醯化複合物,並非重組人類 tPA。判別 tPA 時,不要只看藥名中有沒有「plase」,應記住本單元的三個 tPA 藥名。 四、容易混淆的非溶栓藥物 藥物分類與作用 Tranexamic acid抗纖溶劑;為離胺酸類似物,阻礙 plasminogen 與 fibrin 結合及相關活化,減少纖維蛋白分解 Aminocaproic acid抗纖溶劑;同為離胺酸類似物,抑制纖溶作用 Aprotinin蛋白酶抑制劑,可抑制 plasmin 等酵素,作用為抗纖溶 Dabigatran抗凝血劑;直接抑制 thrombin,不活化 plasminogen Phenindione維生素 K 拮抗劑,減少維生素 K 依賴性凝血因子的生成 Protamine與 heparin 結合並中和其抗凝血作用 Desmopressin促進內皮細胞釋放 von Willebrand factor,並提高 factor VIII 活性,用於特定出血疾病 GP IIb/IIIa 抑制劑抑制血小板聚集,屬抗血小板藥 Imiglucerase重組 glucocerebrosidase,用於 Gaucher disease 的酵素替代治療 Imiglucerase 是重組酵素,但不是重組溶栓酵素。辨認 rDNA thrombolytic agent 必須同時符合「重組製得」與「具有溶栓作用」,不能只看到 rDNA 就選入。 常考陷阱 「Alteplase 是單株抗體」:錯。它是重組 tPA,具有蛋白酶活性;重組蛋白與單株抗體不能畫上等號。 「Alteplase 抑制 thrombin、factor Xa 或 GP IIb/IIIa」:錯。其作用標的是 plasminogen,機轉是促進活化。 「Tenecteplase 能直接促進 plasminogen 活化」:正確。「直接」修飾的是活化步驟,並非表示它直接分解 fibrin。 「Reteplase 是重組人類 tPA 製劑」:正確。結構修飾不改變其屬於 tPA 衍生物的分類。 「Urokinase 為人類腎臟合成的酵素」:正確。它直接活化 plasminogen,但不是 tPA。 「Streptokinase 本身可直接溶解血栓」:錯。須先形成活化複合物,再經 plasmin 發揮纖溶作用。 「Aprotinin 與 reteplase 都促進溶栓」:錯。前者抑制纖溶,後者促進纖溶,作用方向相反。 「Tranexamic acid、aminocaproic acid 可促進 plasmin 形成」:錯。兩者屬抗纖溶藥,不能因作用涉及 plasminogen 就誤認為活化劑。 「血栓溶解劑可降低急性心肌梗塞致死率」:在適當患者及治療時機下正確;有出血風險不代表沒有治療效益。 記憶口訣 「Alte、rete、tenecte:重組 tPA 蛋白酶」:三者皆溶栓,alteplase 不是抗體。 「人腎尿激直接切,鏈菌先結伴再活化」:urokinase 直接活化;streptokinase 須形成複合物。 「溶栓開纖網,抗凝防延長」:溶栓促進 fibrin 分解;抗凝抑制血栓形成與擴大。 「Tranexamic、aminocaproic、aprotinin:抗纖溶」:三者共同方向是減少纖維蛋白分解。