酸鹼官能基與酸性強弱

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建立於 2026年10月21日

學習重點 以共軛鹼的穩定程度判斷酸性；酸的 pKa 越小，酸性越強。 區分脒、胍的強鹼性與醯胺、二芳基胺、腈的極弱鹼性，不能只看是否含氮。 分清楚酸鹼性分類與特定 pH 下的主要帶電狀態，兩者不能直接畫上等號。 兩性化合物須同時具備可表現酸性與鹼性的部位；酯與醯胺不能直接當成羧酸與胺。 掌握醯亞胺、巴比妥酸、uracil 與 chloral hydrate 的酸性來源，以及酸性藥物在鹼中成鹽的原理。 核心觀念 一、pKa 與帶電狀態 對單一酸鹼平衡而言，pH＝pKa 時，共軛酸與共軛鹼的濃度相等。pH 每改變一個單位，兩者的比例約改變十倍。 酸性基團：HA 失去質子形成 A⁻。pH＞pKa 時，A⁻ 較多；pKa 越小，酸性越強。 鹼性基團：B 接受質子形成 BH⁺。比較鹼性時，通常使用共軛酸 BH⁺ 的 pKa；數值越大，B 的鹼性通常越強。pH＜此 pKa 時，BH⁺ 較多。 生理 pH 約為 7.4。羧酸通常主要帶負電，脂肪族胺、脒與胍通常主要呈質子化的正電形式。 大多不帶電，不代表沒有酸鹼性。苯胺、吡啶是弱鹼，即使在生理 pH 下主要不帶電，仍可接受質子；酚在生理 pH 下多未解離，仍屬弱酸。 二、酸性官能基與 N–H 酸性 官能基酸性與判讀重點 羧酸 –COOH常見 pKa 約 3～5；羧酸根的負電荷可由兩個氧分散，通常在生理 pH 下解離。 含 N–H 的四唑酸性常與羧酸相近；去質子化後負電荷可在環上分散，是常見的羧酸生物電子等排體。 醯亞胺 –CO–NH–CO–N–H 夾在兩個羰基之間，失去質子後可形成共振穩定的陰離子，具有酸性。 酚 Ar–OH一般為弱酸，未取代酚的 pKa 約 10；酚氧負離子可與芳環共振。 醯胺 –CO–NH–N–H 的酸性遠弱於一般醯亞胺，生理條件下通常不明顯解離。 胺的 N–H失去質子形成陰離子很困難，通常不作為藥物的酸性部位。 在胺、醯胺、胍與醯亞胺的 N–H 比較中，醯亞胺的酸性最強。判斷關鍵是失去質子後，負電荷能否被鄰近羰基穩定。胍容易接受質子，主要表現強鹼性，不能因為含多個 N–H 就認為酸性強。 一般可用「羧酸、四唑比酚酸性強；醯亞胺比普通醯胺酸性強」作為起點。醯亞胺的酸性範圍與酚可能重疊，取代基也會改變 pKa，不宜把所有結構排成固定且無例外的順序。 三、含氮官能基的鹼性 官能基判讀重點 胍 guanidine強鹼；質子化後的正電荷可在多個氮之間共振分散。 脒 amidine強鹼；結構為 –C(=NH)–NH₂，質子化產物受共振穩定，生理 pH 下通常主要帶正電。 脂肪族胺孤對電子通常可接受質子；methylamine、propranolol 的胺基屬此類。 吡啶 pyridine弱鹼；氮的孤對電子未參與芳香六電子系統，可接受質子。 苯胺 aniline弱鹼；氮的孤對電子可與苯環共振，接受質子的能力降低。 二芳基胺 diarylamine鹼性很弱；diphenylamine 的孤對電子受兩個芳環影響，在一般藥物分類中常視為中性。 醯胺 amide氮的孤對電子與羰基共振，醯胺氮幾乎不表現一般胺的鹼性。 腈 nitrile氮為 sp 混成，孤對電子受束縛較強，生理條件下幾乎不表現鹼性。 比較多個氮時，先找醯胺、醯亞胺、磺醯胺及吡咯型氮。這些氮的孤對電子受羰基、磺醯基或芳香性影響，通常比一般脂肪族胺難接受質子。吡咯與吲哚的氮孤對電子參與芳香性，須與吡啶型氮區分。 脒與醯胺只差關鍵雙鍵：C=NH 配合相鄰胺氮形成脒，通常強鹼；C=O 配合相鄰氮形成醯胺，氮的鹼性大幅降低。 四、代表藥物的酸性、鹼性與兩性 兩性化合物能表現酸性與鹼性；兩性離子則是同一分子同時帶有正、負電荷的形式。是否主要以兩性離子存在，仍取決於各基團的 pKa 與環境 pH。 藥物關鍵部位與分類 ampicillin羧酸＋側鏈一級胺，屬兩性。 ciprofloxacin羧酸＋piperazine 的鹼性氮，屬兩性。 fexofenadine羧酸＋piperidine 三級胺，屬兩性。 baclofen羧酸＋一級胺，屬兩性。 morphine、naloxone酚羥基＋三級胺，屬兩性；不要求酚在生理 pH 下大量解離。 fosinopril有游離羧酸；環上的氮已醯化，沒有一般胺的鹼性，屬酸性、非兩性。 meperidine有三級胺，但羧酸部分已形成乙酯，沒有相應的游離羧酸，屬鹼性、非兩性。 ibuprofen含羧酸，屬酸性。 propranolol含二級脂肪族胺，屬鹼性；一般醇羥基不使其列為兩性。 phenacetin、nitroglycerin前者含醯胺與醚，後者為硝酸酯，一般歸為中性。 看結構圖時，先分別圈出可失去質子的酸性部位與可接受質子的鹼性部位。不能把酯當成游離羧酸，也不能把醯胺氮當成普通胺氮。 五、特殊酸性結構與成鹽溶解 barbituric acid 與 uracil 都含醯亞胺部分結構，但巴比妥酸的酸性較強。未取代巴比妥酸的 C5 為兩個羰基之間的活性亞甲基，失去質子後形成穩定的共振陰離子。常見 5,5-二取代巴比妥類的 C5 已沒有氫，其酸性主要改看醯亞胺 N–H，不能直接套用母體巴比妥酸的酸性。 Chloral hydrate 為酸性分子。其結構 Cl₃C–CH(OH)₂ 含偕二醇，鄰近 CCl₃ 的強拉電子誘導效應，使羥基比一般醇更容易失去質子；雖是弱酸，仍不能直接歸為中性。 酸性藥物在適當鹼性條件下形成陰離子鹽，水溶性通常增加，例如 phenytoin、phenobarbital 可製成鈉鹽。是否充分成鹽須看溶液 pH 與藥物 pKa，不能斷言所有醯亞胺都必須使用強鹼。若溶液酸化，游離酸比例增加，可能析出；鹼性胺類則常藉與酸成鹽增加水溶性。 常考陷阱 「含氮就是鹼性」：錯。須看孤對電子是否可接受質子；醯亞胺還可能表現酸性。 「生理 pH 下不帶電就是中性化合物」：錯。苯胺、吡啶仍屬弱鹼；與 methylamine、aniline、pyridine 比較時，diphenylamine 是通常視為中性的選擇。 「有羥基又有胺就一定兩性」：錯。酚羥基可提供弱酸性，一般醇羥基通常不作此分類依據。 「四唑含多個氮，所以是鹼」：含 N–H 的四唑可因失去質子而呈酸性，須看完整結構。 「都有醯亞胺，酸性就相同」：錯。巴比妥酸另有活性亞甲基，酸性強於 uracil。 「有羧酸就一定最酸」：不能普遍套用；但與 phenacetin、propranolol、nitroglycerin 比較時，ibuprofen 的羧酸是最明確的酸性來源。 記憶口訣 「酸小鹼大」：酸的 pKa 越小越酸；鹼的共軛酸 pKa 越大，通常越鹼。 「脒胍易接氫，醯胺看共振」：脒、胍偏強鹼，醯胺氮的孤對電子受羰基牽制。 「兩性找酸鹼，酯不當羧酸，醯胺不當胺」。