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學習重點 Phenytoin、carbamazepine、oxcarbazepine、lamotrigine 藉由抑制電壓門控鈉通道，穩定其不活化狀態，抑制神經元高頻連續放電。 分清適應症：phenytoin 不適合失神發作；lamotrigine 對失神發作有效；carbamazepine 另用於三叉神經痛與躁鬱症。 Phenytoin 必背：非線性動力學、約九成蛋白結合、兩個苯環、鈉鹽水溶液呈鹼性，以及牙齦增生、多毛、臉部粗糙與骨質軟化。 Carbamazepine 有自體誘導；oxcarbazepine 的肝毒性與過敏反應較少，但不可認為相同劑量作用較強。 掌握 valproate 抑制 lamotrigine 代謝，以及 Dravet 症候群通常應避免以鈉通道阻斷劑長期治療。 核心觀念 一、共同機轉：延長不活化，抑制連續放電 電壓門控鈉通道依序經歷靜止、開啟與不活化狀態；進入不活化後，必須恢復才能再次開啟。上述藥物可穩定不活化狀態，延緩通道恢復、延長不反應期，因此抑制高頻連續性動作電位（repetitive firing）及癲癇放電擴散。 此作用具有使用依賴性：神經元放電越頻繁，藥物阻斷作用越明顯。看到「縮短不活化狀態」或「縮短不反應期」，即可判斷方向錯誤。 二、Phenytoin：適應症與動力學 Phenytoin 用於局部性發作與全身僵直－陣攣性發作；不適合失神性發作，且可能使其惡化。它也具有Class IB 抗心律不整作用，曾用於毛地黃相關心律不整，因此「兼具抗癲癇與抗心律不整作用」是正確敘述。 血漿蛋白結合率約 90%，主要與白蛋白結合；低白蛋白時，游離型比例可能上升，不能只看總血中濃度判斷作用。 主要經肝臟羥化（hydroxylation），再經葡萄糖醛酸結合（glucuronidation）後排出。 具有容量受限、可飽和的非線性代謝。低濃度時較接近一級動力學；代謝接近飽和後，小幅加量即可使濃度不成比例上升，不能說所有濃度下都固定為零級排除。 在本單元比較的 ethosuximide、valproate、phenytoin、lamotrigine 中，個體間血中濃度差異最大者為 phenytoin，須重視治療藥物監測。 Phenytoin 與 carbamazepine 都具有酵素誘導作用，但兩者併用的濃度變化可能複雜，不可直接推論必定互相加速代謝；本單元也不應把「carbamazepine 抑制 phenytoin 代謝」當作其代表交互作用。 三、Phenytoin：副作用與藥物化學 特色副作用：牙齦增生、多毛、臉部特徵粗糙，以及骨質軟化（osteomalacia；考題亦稱軟骨症）。長期使用可因維生素 D 代謝增加而影響骨骼。 濃度相關神經毒性：眼球震顫、運動失調、複視、嗜睡；另可有葉酸相關巨母紅血球性貧血及胎兒 hydantoin 症候群。 誘答辨識：青光眼與腎結石是 topiramate 的代表不良反應；掉髮常與 valproate 連結，不是 phenytoin 的典型副作用組合。 結構：phenytoin 為 5,5-diphenylhydantoin，hydantoin 環的同一個碳上接兩個苯環，不是三個。 酸鹼性：phenytoin 本身為弱酸；製成 phenytoin sodium 後，鈉鹽水溶液呈鹼性。必須區分原藥與其鹽類的性質。 四、Carbamazepine：癲、痛、躁與自體誘導 Carbamazepine 的主要適應症包括局部性發作、全身僵直－陣攣性發作、三叉神經痛與躁鬱症。同時出現「局部發作、僵直－陣攣發作、三叉神經痛」時，應優先想到此藥。帕金森氏症不是其主要適應症，失神發作也不適用。 Carbamazepine 會誘導參與自身代謝的酵素，稱為自體誘導（autoinduction）。持續服用數週後，清除率增加、半衰期縮短，原劑量下血中濃度可能逐漸下降。故起初控制良好，之後濃度降低並再度發作，是典型辨識情境，應依濃度與臨床反應調整治療。 主要不良反應有頭暈、嗜睡、複視、運動失調、低血鈉、白血球減少、罕見再生不良性貧血、肝毒性及皮疹；嚴重皮膚反應包括 Stevens-Johnson 症候群與毒性表皮壞死溶解症。 五、Oxcarbazepine 與 Carbamazepine 比較 Oxcarbazepine 是 carbamazepine 的酮基類似物，在體內轉為主要活性代謝物 MHD。兩者考點如下： 比較項目CarbamazepineOxcarbazepine 癲癇治療類型局部性及僵直－陣攣性發作本單元視為適用同型式癲癇 作用強度相當療效所需劑量較低通常需較高劑量，不能說相同劑量作用較強 肝毒性較高較低 藥物過敏反應較常見較少，但仍可能交叉過敏 酵素交互作用較多，有明顯自體誘導較少，仍有交互作用 低血鈉可能發生尤其須注意 作用強度（potency）不等於最大療效。需要較高劑量才能達到相當效果，不代表無效；肝毒性及過敏較少，也不代表所有副作用都較少。 六、Lamotrigine：失神有效，注意皮疹與交互作用 Lamotrigine 抑制電壓門控鈉通道、穩定不活化狀態，並減少興奮性傳遞物質 glutamate 的釋放。可用於局部性與全身僵直－陣攣性發作，對失神發作也有效；「有效」不等於所有失神患者都以它為首選。 主要經葡萄糖醛酸結合代謝。Valproate 會抑制 lamotrigine 代謝，使清除率下降、半衰期延長、血中濃度上升；併用時須採較低起始劑量並緩慢調升。Phenytoin、carbamazepine 等酵素誘導劑則可降低其濃度。 副作用包括皮疹、嗜睡、複視、頭暈與運動失調；嚴重時可出現 SJS/TEN。起始劑量過高、加量過快或併用 valproate，均須特別注意皮疹風險。 七、Dravet 症候群與結構辨識 Dravet 症候群多與 SCN1A 功能喪失性變異有關，抑制性神經元的鈉通道功能受損。Carbamazepine、oxcarbazepine、lamotrigine、phenytoin 等可能進一步削弱抑制性神經傳遞，因此通常應避免作為長期維持治療。急性癲癇重積狀態的專科處置另有考量，不宜把此原則擴張為任何情境下的絕對禁用。 結構辨識可掌握：phenytoin 是雙苯基 hydantoin；carbamazepine 為帶醯胺基的 dibenzazepine 三環骨架；oxcarbazepine 多了酮基；lamotrigine 為二氯苯基連接帶兩個胺基的 triazine 環。圖示選項須依實際結構辨識，不能只憑選項位置判斷。 常考陷阱 「縮短不活化」錯；正確是延長不活化、抑制連續放電。 「所有鈉通道阻斷劑都不能治失神」錯；lamotrigine 是本單元的重要例外。 「Phenytoin 只有抗癲癇作用、含三個苯環、鈉鹽呈酸性」皆錯；它兼具抗心律不整作用、含兩個苯環、鈉鹽水溶液呈鹼性。 「同劑量下 oxcarbazepine 比 carbamazepine 強」錯；勿將較低肝毒性與較少過敏誤認為較高作用強度。 「Valproate 加速 lamotrigine 代謝」錯；是抑制代謝，使濃度上升。 濃度隨服藥數週逐漸下降，想到 carbamazepine 自體誘導；稍微加量卻濃度大增，想到 phenytoin 飽和性代謝。 記憶口訣 鈉門休更久，神經少連發：延長不活化，抑制高頻放電。 Phenytoin：牙、毛、臉、骨；雙苯、鹼鹽、九成合：牙齦增生、多毛、臉粗、骨軟；兩苯環、鈉鹽鹼性、蛋白結合約九成。 Carbamazepine：癲、痛、躁；自己催代謝：癲癇、三叉神經痛、躁鬱症及自體誘導。 Lamotrigine 失神有效，遇 valproate 濃度升高：併用慢加量，留意皮疹。