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學習重點 掌握 μ、κ、δ 受體的內生性配體、主要作用，以及致效劑與拮抗劑的差異。 熟記 Met-enkephalin 的五胜肽序列，以及 dynorphins 對 κ 受體的親和力優勢。 區分用藥時的縮瞳、便秘、呼吸抑制與停藥後的瞳孔放大、腹瀉、流淚及高熱。 理解戒斷時 cAMP 反彈升高，以及 methadone、buprenorphine 與 naloxone 的不同用途。 掌握嗎啡的 N 取代基、14β-OH 與 μ 受體 Asp147 的結合關係。 核心觀念 一、類鴉片受體與內生性配體 μ、κ、δ 都屬於Gi/o 蛋白偶聯受體。活化後抑制 adenylyl cyclase，使 cAMP 下降；並促進 K⁺ 通道開啟、抑制電壓依賴性 Ca²⁺ 通道，使神經元過極化、神經傳導物質釋放減少。 受體主要內生性配體作用與辨識重點 μ（mu）β-endorphin 等止痛、鎮靜、欣快感、呼吸抑制、縮瞳、便秘及生理依賴；與成癮密切相關。 κ（kappa）Dynorphins止痛、鎮靜、縮瞳、利尿及不愉快感；顯著呼吸抑制並非其典型辨識作用。 δ（delta）Enkephalins參與止痛與情緒調節；選擇性拮抗劑為 naltrindole。 上述配對代表偏好，並非配體只能作用於單一受體。就本單元採用的 κ 受體親和力比較，應記為Dynorphins ＞ Endorphin ＝ Enkephalins。Dynorphin 含 Arg 殘基，但其選擇性作用對象是 κ，不能誤寫為 μ。 二、內生性胜肽的序列 Met-enkephalin：Tyr-Gly-Gly-Phe-Met，共5 個胺基酸，屬五胜肽。 Leu-enkephalin：Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu，也是五胜肽，與 Met-enkephalin 僅第五個胺基酸不同。 Dynorphin A 的 N 端為 Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile…；這八個胺基酸是其開頭，不能當作 Met-enkephalin 的序列。 上述胜肽具有共同的 N 端 Tyr-Gly-Gly-Phe；辨認 enkephalin 時，先確認第二、三位都是 Gly，再看末端是 Met 或 Leu。 三、受體結合與嗎啡構效關係 Oxymorphone 的胺基在生理條件下可質子化而帶正電，與 μ 受體Asp147 的帶負電羧酸根形成離子作用。Asp 是酸性胺基酸；Trp、Asn、Leu 的側鏈沒有相同的負電羧酸根，不能以相同方式提供此離子鍵。 Morphine 的 N-methyl 改為 N-phenethyl，可增加鎮痛活性。 在相關嗎啡衍生物中，導入 14β-OH 可提高鎮痛活性；不能只憑極性增加，就推論穿越血腦障壁減少且鎮痛活性必然下降。 Morphine 的強效止痛主要來自 μ 受體活化；fentanyl 的止痛效力約為 morphine 的 100 倍，屬概略比較，實際仍受給藥途徑等條件影響。 Codeine 具有鎮咳作用，作用涉及延腦咳嗽中樞，不能歸因於主要活化 κ 受體。其止痛作用則與經 CYP2D6 轉化成 morphine 有關。 四、用藥作用與常見副作用 μ 受體活化可造成止痛、鎮靜、呼吸抑制與縮瞳；心搏過速不是典型的 μ 活化作用，嗎啡較常見心搏徐緩。 呼吸抑制：降低呼吸中樞對 CO₂ 的反應，是過量中毒的重要危險。 縮瞳：常呈針尖樣瞳孔；瞳孔放大不是嗎啡常見作用。 便秘：抑制腸道推進性蠕動。長期用藥對便秘不易產生明顯耐受性，不能期待持續使用後自然消失；縮瞳也較不易產生耐受。 尿液滯留、噁心及嘔吐：均為常見副作用，噁心、嘔吐與化學受器激發區等作用有關。 顱內壓可能上升：呼吸抑制造成 CO₂ 滯留，進而使腦血管擴張；不能寫成顱內壓下降。 其他作用包括搔癢、低血壓，以及免疫活性受抑制。 μ 致效劑可抑制腹側被蓋區 GABA 神經元的活動與 GABA 釋放，解除對多巴胺神經元的抑制，使獎賞路徑的多巴胺傳遞增加。因此，欣快感與成癮相關機轉是抑制 GABA、使多巴胺去抑制，不是促進 GABA 釋放。 五、耐受、生理依賴與戒斷 耐受性是相同劑量的作用減弱；生理依賴是停藥或受體被拮抗後出現戒斷；成癮則涉及失控、強迫性用藥等行為，三者不能完全畫上等號。 長期使用 μ 致效劑後，細胞對持續受抑制的訊息產生代償，包括 adenylyl cyclase／cAMP 路徑上調。突然停藥時，藥物的抑制作用解除，造成cAMP 反彈升高與神經活動亢進，參與戒斷症狀的形成。 用藥時戒斷時的典型表現 縮瞳瞳孔放大 便秘腹瀉、腹絞痛 鎮靜焦躁、失眠、打哈欠 心搏較慢心搏過速、血壓上升 其他反向與自主神經症狀流淚、流鼻水、出汗、高熱、起雞皮疙瘩及肌肉痠痛 戒斷最重要的辨識組合是瞳孔放大、流淚、腹瀉及高熱。縮瞳屬用藥作用，並非典型戒斷症狀。 六、戒癮治療、解毒與拮抗劑辨識 藥物受體作用與主要用途 Methadone長效、口服有效的 μ 完全致效劑，用於替代及維持治療，減少戒斷與渴求；可長期維持，並非一定要逐步停藥。 Buprenorphineμ 部分致效劑、κ 拮抗劑，受體親和力高，常用於鴉片類成癮治療。 Naloxone類鴉片受體拮抗劑，用於急性中毒，逆轉呼吸抑制；對已有生理依賴者可誘發戒斷。 Naloxegol周邊作用的 μ 拮抗劑，用於鴉片類引起的便秘，中樞作用有限。 Butorphanol、nalbuphine具 κ 致效作用及 μ 拮抗性質的混合型止痛藥；butorphanol 亦具有 μ 部分致效特性。 Levorphanol、oxymorphone具 μ 致效作用的止痛藥；levorphanol 不具 μ 拮抗作用，兩者皆非本單元的典型戒癮治療藥物。 Naltrindole選擇性 δ 受體拮抗劑，題目亦可能拼作 Naltrindol。 Alcohol、marijuana、nicotine 都不是本單元所指的類嗎啡成癮治療藥物。辨認戒癮治療應優先掌握 methadone 與 buprenorphine；急性中毒解毒則辨認 naloxone。 常考陷阱 「縮瞳是戒斷、散瞳是嗎啡副作用」：方向顛倒。用藥縮瞳，戒斷散瞳。 「μ、κ 的典型共同副作用包括顯著呼吸抑制」：呼吸抑制主要與 μ 有關；κ 應掌握鎮靜、縮瞳與不愉快感，不能直接套用 μ 的全部作用。 「欣快感來自 GABA 增加」：應為 GABA 抑制減少，使多巴胺神經元去抑制。 「停藥後 cAMP 降低」：應為長期代償後的 cAMP 反彈升高。 「便秘會隨耐受而消失」：便秘不易產生明顯耐受，長期用藥仍須注意。 「Naloxone 是選擇性 δ 拮抗劑」：選擇性 δ 拮抗劑是 naltrindole；naloxone 可拮抗多種類鴉片受體。 「所有 μ 致效劑都可當戒癮藥」：須辨認具實際治療用途的 methadone、buprenorphine，不能只看受體分類。 記憶口訣 「μ 腦內、δ 腦啡、κ 強啡」：記主要配體偏好；κ 親和力比較由 dynorphins 居首。 「酪、甘、甘、苯、甲硫」：Met-enkephalin 的 Tyr-Gly-Gly-Phe-Met，共五個胺基酸。 「用藥瞳小便不通；戒斷瞳大淚瀉熱」：同時辨認瞳孔、腸道及自主神經症狀。 「美沙冬維持、丁丙諾啡部分致效、納洛酮救急」：區分戒癮治療與急性解毒。 「正胺配負 Asp147」：記住 oxymorphone 與 μ 受體的離子作用。