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學習重點 嗎啡以葡萄糖醛酸化為主要代謝途徑：3 位生成 M3G，無鎮痛活性；6 位生成 M6G，具有鎮痛活性。 嗎啡可經 N-demethylation 生成 normorphine；本身沒有甲氧基，O-demethylation 並非其代謝途徑。 口服嗎啡的首渡代謝明顯，尤其是3-O-glucuronidation，使原形藥生體可用率降低。Codeine 與 methadone 的口服利用情形較佳。 Meperidine 經 N-去甲基化生成normeperidine，具有中樞興奮毒性，可引起癲癇。 Methadone 的代謝須區分保留開鏈結構的還原產物與環化產物；EDDP、EMDP 為無活性代謝物。 核心觀念 一、嗎啡的結構與代謝位置 Morphine 具有3 位酚性 OH、6 位醇性 OH，以及氮上的甲基。代謝位置不同，產物活性也不同；不能把所有結合代謝物一律視為無活性。 代謝反應產物判讀重點 3-O-glucuronidationMorphine-3-glucuronide，M3G最主要的代謝產物，無鎮痛活性 6-O-glucuronidationMorphine-6-glucuronide，M6G具有鎮痛活性，也可能造成呼吸抑制 N-demethylationNormorphine氮上的甲基被移除，屬次要代謝途徑 M6G 是必須記住的活性代謝物。本單元對受體親和力的比較，應掌握 M6G 對 μ 型鴉片受體具有高親和力，不能判成「morphine 的親和力比 M6G 更高」。受體親和力、穿越血腦障壁的能力與實際鎮痛效力是不同概念，不宜直接畫上等號。 M3G 無鎮痛活性，但不代表完全沒有生物效應；其蓄積可能與神經興奮表現有關。M6G 經腎臟排除，腎功能不全時可能蓄積，使鎮痛與呼吸抑制作用延長。 嗎啡沒有 O–CH₃，因此沒有可供 O-去甲基化的甲氧基。N-去甲基化、3 位與 6 位葡萄糖醛酸化皆可發生，但三者的重要性不同，仍以葡萄糖醛酸化為主。 二、Codeine 與 heroin 的代謝關係 Codeine 就是 morphine-3-methyl ether：嗎啡 3 位的酚性 OH 被甲基化，形成甲氧基。它可在體內轉成嗎啡，不能把它當成嗎啡葡萄糖醛酸化所產生的活性代謝物。 CYP2D6：O-demethylation，將 codeine 的 3 位甲氧基轉為 OH，生成 morphine，對其鎮痛作用很重要。 CYP3A4：N-demethylation，移除氮上的甲基，生成 norcodeine。 Codeine 的 6 位 OH 也可進行葡萄糖醛酸化。 判斷酵素與反應時，要同時記住「去掉哪個位置的甲基」及「產物名稱」；不能把 CYP3A4 生成 norcodeine，誤寫成 CYP3A4 生成 morphine。 Heroin 為 3,6-diacetylmorphine，是 morphine 的前驅藥。其乙醯酯經水解，產生具有活性的 6-monoacetylmorphine，再轉成 morphine。乙醯化增加脂溶性，但脂溶性高不等於口服原形藥生體可用率必然高。 三、首渡效應與口服生體可用率 吸收與生體可用率須分開理解。藥物從腸道吸收後，仍可能在腸壁與肝臟遭首渡代謝；因此，吸收進入門脈的量多，不代表原形藥進入全身循環的比例也高。 嗎啡口服後，部分藥物在進入全身循環前即被代謝，其中3-O-glucuronidation 生成無鎮痛活性的 M3G是重要原因。因此，達到相近鎮痛效果時，口服通常需要比注射更高的劑量。這是給藥途徑的藥動學比較，不能直接當成個別病人的換藥劑量公式。 藥物結構或代謝特點口服判讀 Morphine游離 3 位酚性 OH，容易形成 M3G首渡效應明顯，原形藥生體可用率較低 Codeine3 位 OH 被甲基化，減少該位置的直接結合代謝口服利用情形佳 Methadone不具有嗎啡的游離酚性 OH，口服吸收良好口服生體可用率高 Heroin可迅速水解，口服時有明顯代謝轉換不能因脂溶性高，就判為口服效果最佳 本單元以「口服吸收效果佳」比較這些藥物時，應同時掌握codeine 與 methadone。游離酚基有助於理解此組比較，但不能推廣成「所有不含酚基的鴉片類都沒有首渡效應」。 四、Methadone 的代謝與結構辨識 Methadone 是具有酮基與三級胺的開鏈合成鴉片類藥物。其代謝可涉及N-去甲基化、酮基還原與環化，不能只看到「去甲基化」就判定產物有無活性。 還原產物：酮基還原成醇可形成 methadol；相關的 normethadol 類產物仍可具有鴉片活性。 環化產物：N-去甲基化後可進一步環化，形成 EDDP；相關產物 EMDP 也屬無活性代謝物。 結構辨識應先找出原有的二苯基骨架，再比較酮基是否變成 OH、氮上甲基是否減少，以及是否形成含氮五員環。EDDP、EMDP 的環化結構是重要辨識點；不能只憑「有 OH」或「仍有胺基」就斷定任何未知結構必有活性。 五、Meperidine 與致痙攣代謝物 Meperidine 具有哌啶環、氮上的甲基，以及同接於哌啶環 4 位的苯基與羧酸乙酯。辨認代謝物時，要分清楚氮上的變化與酯基的變化。 代謝途徑產物結構與作用 N-去甲基化NormeperidineN–CH₃ 變成 N–H，保留羧酸乙酯；具有中樞興奮與致痙攣作用 酯水解Meperidinic acid羧酸乙酯變成羧酸；不是此處要辨認的致痙攣代謝物 Normeperidine 的鎮痛作用較弱，但可引起顫抖、肌躍與癲癇發作。其排除較慢，反覆使用或腎功能不全時容易蓄積。看結構圖時，應找「氮上少一個甲基，乙酯仍保留」的產物。 常考陷阱 「葡萄糖醛酸化後一定失活」錯誤：M3G 無鎮痛活性，M6G 則有鎮痛活性；位置不同，結果不同。 「Morphine 對受體親和力高於 M6G」不能成立：應記住 M6G 是高親和力的活性代謝物。 「Morphine 可經 O-demethylation」錯誤：嗎啡沒有甲氧基；codeine 才可藉此反應生成 morphine。 「N-demethylation 是嗎啡最主要的代謝」錯誤：它確實存在，但主要代謝仍是葡萄糖醛酸化。 「口服嗎啡需較高劑量是因 6-O-glucuronidation」不適當：本單元關鍵是 3-O-glucuronidation 及首渡效應，不能忽略 M6G 本身仍有活性。 「Morphine-3-methyl ether 是嗎啡的活性代謝物」錯誤：它就是 codeine；此處應辨認的活性代謝物是 M6G，也不要誤選 morphine-3-sulfate。 「口服效果佳只選 methadone」不完整：此組比較也包含 codeine。 「Meperidine 酯水解產物導致癲癇」錯誤：致痙攣的關鍵產物是 N-去甲基化形成的 normeperidine。 記憶口訣 「三無六有」：M3G 無鎮痛活性，M6G 有鎮痛活性。 「可待因去 O 成嗎啡，去 N 成 norcodeine」：分別搭配 CYP2D6 與 CYP3A4。 「口服佳，記可、美」：Codeine、methadone。 「美沙酮認環化，EDDP 無活性」。 「Meperidine 去 N 甲，normeperidine 會痙攣」。