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學習重點 依骨架區分五環環氧嗎啡烷、四環嗎啡烷、三環苯并嗎啡烷、苯基哌啶、苯胺醯基哌啶及開鏈二苯基丙胺。 辨認 morphine、codeine、heroin 的3、6 位取代基，以及 oxymorphone、naloxone、naltrexone 的C-14 β-OH。 分清「整體骨架分類」與「結構中含有某片段」；hydromorphone、butorphanol 雖歸於多環類，仍含有 4-phenylpiperidine 片段。 掌握特殊結構：methadone 無哌啶環、dezocine 具初級胺、tramadol 具環己醇與二甲胺甲基。 鎮痛用 dextropropoxyphene 的絕對組態為（2S,3R）；旋光方向與 R／S 組態須分開判斷。 核心觀念 一、從環數建立骨架分類 嗎啡的五環結構包含芳香 A 環、B 環、C 環、含氮的 N 環及含氧的 O 環；N 環也常標為 D 環，O 環也常標為 E 環。題圖採 A、B、C、N、O 標示時，應依實際含氮、含氧位置辨認。 骨架辨識重點代表藥 4,5-環氧嗎啡烷五環，保留 4,5 位氧橋Morphine、hydrocodone、hydromorphone、oxymorphone 嗎啡烷（morphinan）四環，無上述氧橋，保留 A、B、C、N 環Levorphanol、butorphanol 苯并嗎啡烷（benzomorphan）三環，保留A、B、N 環Pentazocine 4-苯基哌啶苯環直接接於哌啶 4 位碳Meperidine 苯胺醯基哌啶（anilidopiperidine）哌啶 4 位連接帶苯基的醯胺氮Fentanyl、sufentanil、remifentanil 二苯基丙胺（diphenylpropylamine）開鏈含胺結構，無哌啶環Methadone、propoxyphene 可用「移除 O 環成四環，再移除 C 環成三環」理解嗎啡、嗎啡烷與苯并嗎啡烷的關係；這是結構簡化的比較方式，不是藥物在體內的代謝順序。 Morphine、hydrocodone、oxymorphone 均屬五環 μ 致效劑。Pentazocine 是三環 benzomorphan，具混合型受體作用，不能列為五環 μ 致效劑。 二、3、6 位取代基：辨認嗎啡、可待因與海洛因 藥物3 位6 位其他辨識點 Morphine酚性 OH醇性 OH7,8 位有雙鍵 CodeineOCH3OH為嗎啡的 3-O-甲基衍生物，保留 7,8 雙鍵 HeroinOCOCH3OCOCH3即 3,6-二乙醯嗎啡 HydromorphoneOHC=O7,8 位為單鍵 HydrocodoneOCH3C=O7,8 位為單鍵 OxymorphoneOHC=O7,8 位為單鍵，另具 14β-OH 結構圖辨認codeine時，先找芳香環上的 3-OCH3，再確認 6-OH 與 7,8 雙鍵。若 6 位已成酮、7,8 雙鍵已飽和，則應考慮 hydrocodone。 Heroin 的兩個乙醯基經氧連接，形成兩個乙酸酯，可寫成 OCOCH3 或 OAc。它不是兩個甲氧基，也不是直接在碳骨架接上兩個乙醯基；只有一個 OAc，亦不符合二乙醯嗎啡。 三、C-14 β-OH 與含氮環 Morphine 的 C-14 不具有 β-OH。Oxymorphone、naloxone、naltrexone 均具有此取代基；其他常見具有 14β-OH 的藥物包括 oxycodone、nalbuphine、nalmefene。 不能因為某藥是嗎啡衍生物，就推定它一定具有 14β-OH。Hydromorphone、hydrocodone、codeine 與 heroin 也沒有此羥基。 有無哌啶環須看氮是否位於六員環內。Nalbuphine 的五環骨架、levorphanol 的四環骨架均保留含氮哌啶環；meperidine 則直接以哌啶為主要骨架。Methadone 雖有三級胺，但氮在開鏈上，因此不含哌啶環。 四、4-Phenylpiperidine 與 anilidopiperidine Meperidine：苯基直接接哌啶 4 位碳，該位置另帶羧酸乙酯，是辨認 4-phenylpiperidine 類的典型結構。 Fentanyl：苯環接在醯胺氮上，該氮再與哌啶 4 位相連，屬 anilidopiperidine。Sufentanil、remifentanil 也歸入此類。看見苯環與哌啶同時存在，仍須檢查兩者之間如何連接。 另須區分整體分類與局部片段：hydromorphone 歸為環氧嗎啡烷，butorphanol 歸為嗎啡烷，但兩者的剛性多環骨架仍可辨認出 4-phenylpiperidine 片段。因此，問「是否具有此骨架片段」時，不能只依藥物所屬大類排除。 五、特殊結構圖辨識 Methadone：開鏈、兩個苯基、酮基及二甲胺基，屬 diphenylpropylamine 類；不要與 remifentanil 的苯胺醯基哌啶結構混淆。Nalmefene 則保留環氧嗎啡烷多環骨架。 Dezocine：具有橋環碳骨架、芳香環上的酚 OH，以及接在碳上的 NH2 初級胺。氮不是哌啶環的一部分，這是與常見多環鴉片類藥物區分的關鍵。 Tramadol：以環己醇為中心；環己烷 C-1 同時連接 OH 與3-甲氧苯基，相鄰 C-2 接CH2N(CH3)2。胺氮在側鏈上，不在環己烷環內。 判斷胺的級數，要數直接連在該氮上的碳基團。Dezocine 的 NH2 為初級胺；methadone、buprenorphine 與 loperamide 的鹼性胺氮均為三級胺。Loperamide 另有醯胺官能基，不能把醯胺氮與一般胺混為一談。 六、Propoxyphene 的手性組態 鎮痛用右旋體 dextropropoxyphene 為（2S,3R）；其鏡像異構物為（2R,3S）。判斷鏡像關係時，兩個手性中心須同時反轉；僅反轉其中一個，屬非鏡像異構物。 右旋不等於 R，左旋不等於 S。旋光正負是實驗性質，R／S 則依取代基優先序判定。讀楔線結構時，先使最低優先序基團朝後，再看其餘三者方向；最低優先序朝前時須反轉判讀結果。 常考陷阱 「Pentazocine 為五環嗎啡類」：錯在環數與骨架；它是三環 benzomorphan，辨識環組合為 ABN。 「Morphine 本身帶有 14β-OH」：不成立；要與 oxymorphone、naloxone、naltrexone 區分。 「有三級胺就有哌啶環」：胺的級數與是否成環是兩回事；methadone 為開鏈三級胺。 「Fentanyl 是 4-phenylpiperidine」：須檢查連接原子；fentanyl 的關鍵是 anilide，meperidine 才是苯基直接接哌啶 4 位碳的典型代表。 「多環藥物不可能含苯基哌啶片段」：hydromorphone、butorphanol 的整體分類不同，仍含該局部片段。 「Dezocine 與其他鴉片類一樣都是三級胺」：它的 NH2 是重要例外；此處應辨認初級胺。 「Codeine 的甲氧基在 6 位」：應為 3-OCH3、6-OH；heroin 則是 3、6 位皆為乙醯氧基。 「Propoxyphene 右旋所以兩個中心都是 R」：旋光方向不能推算組態；鎮痛用右旋體記為 2S、3R。 記憶口訣 「去氧五變四，去 C 剩 ABN」：連結環氧嗎啡烷、嗎啡烷與苯并嗎啡烷。 「可待三甲，海洛三六雙乙」：可待因為 3-O-甲基；海洛因為 3、6-O-乙醯。 「Meperidine 苯接碳，Fentanyl 苯接醯胺氮」。 「美沙冬開鏈，Dezocine 初胺；右旋丙氧芬，二 S 三 R」。