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學習重點 Finasteride、dutasteride 抑制 5α-reductase，減少 testosterone 轉為 5α-dihydrotestosterone（DHT），可治療良性攝護腺肥大（BPH）。Finasteride 也用於男性雄性禿。 Finasteride 是機轉性（mechanism-based）抑制劑，結構辨識重點為 4-azasteroid、A 環 Δ1 雙鍵及 C-17β 的 tert-butylcarbamoyl 側鏈。 Finasteride 主要抑制第二型酵素；dutasteride 同時抑制第一型與第二型，脂溶性、蛋白結合及抑制 DHT 的程度較高，半衰期也較長。 結構分類要分清：bicalutamide 為 N-arylpropionamide、doxazosin 為 quinazoline、finasteride 為 4-azasteroid、tamsulosin 含 sulfonamide。 草藥中與抑制 5α-reductase、減少 DHT 相關的考點是 saw palmetto（鋸棕櫚）。 核心觀念 一、5α-reductase 與 DHT 生成 5α-reductase 利用 NADPH，將 testosterone 的 A 環 Δ4 雙鍵還原，生成 5α-DHT。DHT 是作用較強的雄性素，與攝護腺生長及男性雄性禿有關。 Testosterone → 5α-reductase → DHT 是本單元最重要的代謝路線。Finasteride 抑制的是轉換酵素，因此減少的產物為 DHT；它並非直接阻斷雄性素受體，也不是抑制 testosterone 合成的藥物。用藥後 testosterone 不必然下降，可能略為上升。 另一條路線是 testosterone 經 aromatase 轉成 estradiol。Anastrozole 抑制這條雌激素生成路線，與 finasteride 的作用標的不同。17-Methyltestosterone 則是人工合成雄性素，不是此轉換反應的產物。 二、Finasteride 的作用與用途 Finasteride 主要抑制第二型 5α-reductase，降低攝護腺及其他標的組織的 DHT。治療 BPH 時，可逐漸縮小攝護腺體積，改善排尿症狀，通常需要數個月才能充分評估效果。 良性攝護腺肥大：常用劑量為每日 5 mg。 男性雄性禿：常用劑量為每日 1 mg。 勃起功能障礙、性慾下降：屬可能的不良反應，不能將「陽痿」當作治療用途。 Finasteride 不是治療貧血、糖尿病、消化性潰瘍或不孕症的藥物；在本單元的用途辨別中，應掌握攝護腺增生與男性禿頭。 其抑制機轉涉及酵素以 NADPH 還原 finasteride，形成與 NADP 結合、對酵素具有高度親和力的複合物，使酵素長時間受到抑制。因此考試分類為mechanism-based inhibitor，不能只當作一般可逆競爭性抑制劑。這也不代表它以共價鍵永久破壞酵素蛋白。 三、Finasteride 與 Dutasteride 比較 比較項目FinasterideDutasteride 同工酶選擇性主要抑制第二型同時抑制第一型與第二型 整體抑制 DHT 的程度較低較高 脂溶性較低較高 血漿蛋白結合較低較高 半衰期數小時數週，體內停留較久 C-17β 醯胺的 N 上取代基tert-Butyl帶有兩個三氟甲基的苯基 代謝物活性主要代謝物活性遠低於原藥部分代謝物仍具有抑制活性 「兩者都會產生活性代謝物」不是本單元採用的正確比較敘述。Finasteride 的主要代謝物雖可測得微弱抑制活性，但不能因此與 dutasteride 的具活性代謝物等量齊觀；也不宜反向背成「finasteride 所有代謝物完全沒有任何活性」。 四、Finasteride 的結構辨識 Finasteride 與 dutasteride 都屬4-azasteroid。Aza 表示骨架中的碳被氮取代；4-aza 即類固醇 A 環第 4 位為氮。辨識 finasteride 時，應合併觀察： 四個稠合環：保留類固醇的四環骨架。 A 環含氮及羰基：第 4 位為 N，與 C-3 羰基構成環狀醯胺（lactam）。 Δ1 雙鍵：C1 與 C2 之間有雙鍵。 C-17β 側鏈：具有 –C(=O)–NH–C(CH3)3，即 N-tert-butyl 醯胺。 不能只看到「類固醇四環」就作答，還要核對A 環的氮、Δ1 雙鍵及末端 tert-butyl。Dutasteride 的相對應醯胺端接芳香環，並有兩個 CF3，可用來區分。 類固醇結構也可能出現在 aromatase 抑制劑。例如 exemestane 為 aromatase 的機轉性抑制劑；因此「機轉性」描述抑制方式，「5α-reductase 或 aromatase」才是酵素標的，兩者須分別判斷。 五、攝護腺相關藥物的結構與作用分類 代表藥結構分類與辨識點主要作用 Bicalutamide、flutamideN-arylpropionamide，醯胺氮連接芳香環；屬非類固醇結構雄性素受體拮抗，用於攝護腺癌治療 Finasteride、dutasteride4-Azasteroid，類固醇 A 環含氮抑制 5α-reductase，降低 DHT DoxazosinQuinazoline（喹唑啉）骨架阻斷 α1 受體，放鬆攝護腺與膀胱頸平滑肌 Tamsulosin含苯磺醯胺 –SO2NH2，屬 sulfonamide 結構分類選擇性阻斷 α1A、α1D 受體，改善 BPH 排尿症狀 Bicalutamide 可再辨認出 CN、CF3、羥基及 sulfone（–SO2–）等特徵；flutamide 則具有 NO2 與 CF3。Sulfone 與 sulfonamide 不同：後者的硫直接連接氮，不能只看到 SO2 就判為磺醯胺。 α1 阻斷劑主要藉由平滑肌鬆弛改善症狀；5α-reductase 抑制劑則降低 DHT，逐漸影響攝護腺體積。兩類藥都與 BPH 有關，作用位置與結構卻不同。 六、草藥與相似藥名的辨別 Saw palmetto（鋸棕櫚，Serenoa repens）與抑制 5α-reductase、減少 DHT 的考點相關。但這項機轉考點不能直接推論為各種鋸棕櫚製劑皆已證實能有效治療 BPH。 Milk thistle：水飛薊，常與 silymarin 及保肝用途連結。 St. John's wort：聖約翰草，常與抗憂鬱用途連結。 Ginseng：人參，常與滋補、抗疲勞用途連結。 Clomiphene：SERM，常用於誘導排卵。 Fulvestrant：雌激素受體分解劑（SERD）。 Fludrocortisone：主要具有礦物皮質素作用。 常考陷阱 把 finasteride 寫成 androgen antagonism：其直接標的是 5α-reductase；flutamide、bicalutamide 才是雄性素受體拮抗劑。 把 finasteride 寫成 α1-antagonism：這是 doxazosin、tamsulosin 的作用。11β-Hydroxylase inhibition 則可聯想到 metyrapone。 把減少的產物寫成 testosterone 或 estradiol：應選 DHT；testosterone 是此反應的受質。 把雙重抑制套在 finasteride：同時抑制第一型與第二型的是 dutasteride。 將機轉性抑制與 aromatase 混為一談：finasteride 的標的是 5α-reductase，分類為 mechanism-based。 依攝護腺用途猜結構：N-arylpropionamide 應辨認 bicalutamide；doxazosin、finasteride、tamsulosin 各有不同骨架。 把男性禿頭與陽痿混淆：前者是 finasteride 的用途，後者是可能的不良反應。 記憶口訣 「非二、度雙」：finasteride 主要第二型；dutasteride 第一、第二型都抑制。 「度大、度強、黏得牢、留得久」：dutasteride 脂溶性高、抑制強、蛋白結合高、半衰期長。 「四位氮、一位雙，十七醯胺接叔丁」：finasteride 結構辨識重點。 「比卡丙醯胺，多沙喹唑啉，坦索磺醯胺」：依序記住 bicalutamide、doxazosin、tamsulosin 的結構分類。