阿摩線上測驗
登入
阿摩線上測驗
登入
學習重點 6-Mercaptopurine（6-MP）須經 HGPRT 活化為 thio-IMP（TIMP），再透過活性代謝物干擾嘌呤核苷酸合成。 6-MP 的活性代謝物造成假回饋抑制，抑制 PRPP 醯胺轉移酶，使 5-phosphoribosylamine 生成減少，阻斷嘌呤從頭合成。 分清三種酵素角色：HGPRT 負責活化、amidophosphoribosyl transferase 負責嘌呤從頭合成、xanthine oxidase 參與 6-MP 失活。 Hydroxyurea（羥基尿素）抑制 ribonucleotide reductase，減少去氧核糖核苷酸供應，進而抑制 DNA 合成。 Hydroxyurea 的用途須連結慢性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病的降白血球處置，以及鐮刀型貧血症；後者與增加胎兒血紅素有關。 核心觀念 一、嘌呤從頭合成與救援途徑 嘌呤核苷酸可經從頭合成（de novo synthesis）或救援途徑（salvage pathway）取得。兩者都能提供嘌呤核苷酸，但使用的原料、酵素不同，不可把「參與救援」誤當成「催化從頭合成」。 比較項目從頭合成救援途徑 基本概念逐步建立嘌呤環，合成嘌呤核苷酸利用既有嘌呤鹼基，再形成核苷酸 本單元關鍵酵素Amidophosphoribosyl transferaseHGPRT 代表反應PRPP 利用 glutamine 提供的氮，形成 5-phosphoribosylamineHypoxanthine 或 guanine 與 PRPP 反應，形成 IMP 或 GMP 與 6-MP 的關係受到其活性代謝物抑制利用此途徑的酵素活化 6-MP Amidophosphoribosyl transferase 又稱 glutamine-PRPP amidotransferase，中文可稱 PRPP 醯胺轉移酶。它催化的反應是嘌呤從頭合成的第一個專一性步驟。看到「PRPP 轉成 5-phosphoribosylamine」，就應連結這個酵素。 「催化 purine nucleotides 生合成」若是在辨認上述從頭合成酵素，應選 amidophosphoribosyl transferase。但不能因此認為 HGPRT 完全不參與嘌呤核苷酸形成；HGPRT 的角色是救援途徑。 二、6-MP：先活化，再抑制嘌呤合成 6-MP 是嘌呤類似物，須先轉成核苷酸形式才能發揮作用。其活化酵素為 hypoxanthine guanine phosphoribosyl transferase（HGPRT），利用 PRPP 將 6-MP 轉成 thioinosine monophosphate（thio-IMP，TIMP）。 作用主軸：6-MP → HGPRT 活化 → TIMP 及後續活性代謝物 → 抑制嘌呤合成。若細胞缺乏 HGPRT，6-MP 活化不足，可能產生抗藥性。 在考試的簡化機轉中，TIMP 以假回饋抑制方式抑制 PRPP 醯胺轉移酶；更完整地說，TIMP 的甲基化代謝物也參與此抑制作用。結果是 5-phosphoribosylamine 生成減少，嘌呤從頭合成受阻。因此，辨認「抑制 5-phosphoribosylamine 生合成」的藥物時，應連結 6-MP。 6-MP 的活性代謝物亦可干擾 IMP 向 AMP、GMP 的轉換，並形成可嵌入核酸的硫嘌呤核苷酸。整體屬於抗代謝藥，作用以 DNA 合成旺盛的 S 期為主。 三、活化酵素、作用標的與失活酵素 酵素主要角色判斷關鍵 HGPRT救援嘌呤鹼基，並活化 6-MP把 6-MP 轉成 TIMP Amidophosphoribosyl transferase催化嘌呤從頭合成的早期步驟生成 5-phosphoribosylamine，受 6-MP 活性代謝物抑制 Xanthine oxidase參與 6-MP 氧化失活不是 6-MP 的活化酵素 Thymidylate synthase催化 dUMP 轉成 dTMP屬嘧啶核苷酸合成，是 5-FU 活性代謝物的標的 選項若出現 phosphoribosylamine synthase，應辨認其與 phosphoribosylamine 生成的關係，不可因名稱含有 phosphoribosyl 就當成 HGPRT。活化 6-MP與催化其所抑制的合成步驟，是不同角色。 四、Hydroxyurea 的作用機制 Hydroxyurea 的主要標的是 ribonucleotide reductase（核糖核苷酸還原酶）。此酵素負責將核糖核苷二磷酸（NDP）還原成去氧核糖核苷二磷酸（dNDP），供細胞進一步製造 DNA 所需的 dNTP。 Hydroxyurea 干擾酵素作用所需的自由基，使去氧核糖核苷酸供應減少，因而抑制 DNA 合成，屬於 S 期專一性藥物。重點是核苷酸層次的還原反應，不能寫成直接把游離核糖變成去氧核糖。 五、Hydroxyurea 的用途 慢性骨髓性白血病（CML）：是本單元辨認 hydroxyurea 臨床用途的核心。臨床可用於控制過高的白血球數；不能因此推論它是現代 CML 長期治療的首選。 急性骨髓性白血病（AML）：可用於白血球過高時快速降低細胞數，屬細胞減量處置，不等同完整的誘導治療。 鐮刀型貧血症：可增加胎兒血紅素（HbF），減少紅血球鐮刀化與疼痛危象。這是辨識 hydroxyurea 的重要非癌症用途。 看到「骨髓性白血病」合併「鐮刀型貧血症」的用途組合，應優先想到 hydroxyurea。若在肺癌、腦癌、乳癌與 CML 之間辨認其代表用途，重點是 CML。 六、易混淆藥物的主要標的 藥物主要作用機制 6-MP經 HGPRT 活化，抑制嘌呤合成 Hydroxyurea抑制 ribonucleotide reductase 5-FU活性代謝物 FdUMP 抑制 thymidylate synthase Methotrexate抑制 dihydrofolate reductase（DHFR） Cytarabine活化成 ara-CTP，抑制 DNA polymerase 並干擾 DNA 合成 Cyclophosphamide活化後造成 DNA 烷化與交聯 Mitoxantrone、Daunorubicin嵌入 DNA，並抑制 topoisomerase II Imatinib抑制 BCR-ABL 等酪胺酸激酶 常考陷阱 「Xanthine oxidase 活化 6-MP」：錯。它參與失活；活化酵素是 HGPRT。 「HGPRT 是嘌呤從頭合成的關鍵酵素」：錯。HGPRT 屬救援途徑；生成 5-phosphoribosylamine 的是 amidophosphoribosyl transferase。 「6-MP 抑制 HGPRT 才產生藥效」：錯。6-MP 須利用 HGPRT 活化，不能把活化酵素與作用標的顛倒。 「5-FU、cytarabine 或 cyclophosphamide 主要抑制 5-phosphoribosylamine 生成」：錯。分別應連結 thymidylate synthase、DNA polymerase、DNA 烷化；此合成步驟應連結 6-MP。 「Hydroxyurea 抑制 DHFR 或 topoisomerase II」：錯。其主要標的是 ribonucleotide reductase；DHFR 對應 methotrexate，topoisomerase II 可對應 mitoxantrone。 「能治療急性白血病，就能治療鐮刀型貧血症」：錯。Cytarabine、daunorubicin 不能取代 hydroxyurea 的用途組合。鐮刀型貧血症的辨認關鍵是增加 HbF。 記憶口訣 「HG 開機，XO 關機」：HGPRT 活化 6-MP；xanthine oxidase 參與失活。 「6-MP 假回饋，嘌呤第一關後退」：抑制 PRPP 醯胺轉移酶，減少 5-phosphoribosylamine 生成。 「羥基尿素抑還原，骨髓白血病加鐮刀」：標的是核糖核苷酸還原酶，用途連結骨髓性白血病與鐮刀型貧血症。