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學習重點 EGFR 小分子抑制劑包括 gefitinib、erlotinib、osimertinib；抗 EGFR 單株抗體包括 cetuximab、panitumumab，兩類作用位置不同。 區分 erlotinib 與 osimertinib：前者為第一代 EGFR TKI；後者可抑制帶有T790M 抗藥突變的 EGFR。 Cetuximab 可用於轉移性大腸直腸癌及頭頸癌；大腸直腸癌使用抗 EGFR 抗體時，須注意RAS 基因狀態。 熟記非 EGFR 標的：imatinib 對應 BCR-ABL、rituximab 對應 CD20、bevacizumab 對應 VEGF-A、celecoxib 對應 COX-2。 Carboplatin、docetaxel、erlotinib 可用於非小細胞肺癌；cytarabine 主要用於血液腫瘤，非非小細胞肺癌的標準用藥。 核心觀念 一、EGFR 的訊息傳遞與阻斷方式 EGFR 為表皮生長因子受體，又稱 HER1／ErbB1，屬於受體型酪胺酸激酶。配體與細胞外區結合後，促使受體二聚化及細胞內訊息傳遞，活化 RAS–RAF–MEK–ERK、PI3K–AKT 等路徑，促進細胞增生與存活。 EGFR 過度表現或發生活化突變，可能參與腫瘤生長；但受體表現量高，不等於必然適合所有 EGFR 標靶藥，仍須依癌別、突變及治療條件選藥。 比較項目EGFR 小分子 TKI抗 EGFR 單株抗體 代表藥物Gefitinib、erlotinib、osimertinibCetuximab、panitumumab 作用位置細胞內酪胺酸激酶區域，抑制 ATP 相關的激酶活性受體細胞外區，阻斷配體結合及受體活化 給藥方式口服靜脈輸注 本單元主要用途具適合 EGFR 突變的非小細胞肺癌轉移性大腸直腸癌；cetuximab 另可用於頭頸癌 Erlotinib 與 cetuximab 都能抑制 EGFR 訊息傳遞，只是前者作用於細胞內激酶區，後者結合細胞外受體區。常見 EGFR 抑制相關不良反應包括痤瘡樣皮疹、腹瀉及甲溝炎。 二、EGFR TKI：世代、標的與抗藥突變 分類代表藥物辨識重點 第一代Gefitinib、erlotinib可逆性 EGFR TKI，可用於帶有敏感性 EGFR 突變的非小細胞肺癌 第二代Afatinib不可逆性 ErbB 家族抑制劑，可抑制 EGFR、HER2、HER4 第三代Osimertinib不可逆性 EGFR TKI，可抑制敏感性突變及 T790M 抗藥突變 常見 EGFR 敏感性突變包括第 19 外顯子缺失及L858R。T790M 則是第一代 EGFR TKI 治療後的重要後天抗藥機轉之一，與 ATP 親和力增加等因素有關，使第一代藥物的抑制效果下降。 因此，erlotinib 不是針對 T790M 抗藥突變的治療藥物；本單元應聯想到 osimertinib。Osimertinib 也可用於特定 EGFR 突變非小細胞肺癌的第一線治療，並非一定要先出現 T790M 才能使用。 Erlotinib 的主要機轉是抑制 EGFR；「同時抑制 EGFR、HER2、HER4」應對應 afatinib。Crizotinib 主要涉及 ALK、ROS1 等標的，不能僅因 crizotinib 抗藥，就推論應改用 erlotinib。 三、Cetuximab、panitumumab 與 RAS 狀態 Cetuximab 為嵌合型 IgG1 抗 EGFR 單株抗體；panitumumab 為全人類 IgG2 抗 EGFR 單株抗體。兩者都以 EGFR 為標的，不能與抗 CD20 的 rituximab 混淆。 轉移性大腸直腸癌：cetuximab 可與 irinotecan 併用；選用傳統抗 EGFR 抗體治療時，重點是確認腫瘤為 RAS 野生型。 頭頸部鱗狀細胞癌：cetuximab 可與放射線治療合併，用於適合的局部晚期病人。 重要不良反應：cetuximab 可造成嚴重輸注反應、低血鎂等電解質異常；合併放療治療頭頸癌時，曾發生心肺停止或猝死，不能因事件少見而忽略。 RAS 位於 EGFR 下游。若 KRAS 或 NRAS 發生活化突變，下游訊息可持續運作，即使阻斷上游 EGFR，也難以達到預期療效。因此，本單元對一般抗 EGFR 抗體治療的判斷為：RAS 野生型才是適合評估的族群，RAS 突變不能視為用藥理由。RAS 野生型也不代表保證有效。 四、非 EGFR 藥物與慢性骨髓性白血病用藥 藥物主要作用標的考試辨識 ImatinibBCR-ABL，另抑制 c-KIT、PDGFR可治療慢性骨髓性白血病，也用於特定胃腸道基質瘤 Dasatinib、nilotinibBCR-ABL均可治療慢性骨髓性白血病 RituximabCD20作用於 B 細胞，常用於特定 B 細胞惡性腫瘤 BevacizumabVEGF-A抗血管新生抗體，並非 BCR-ABL 抑制劑 CelecoxibCOX-2選擇性 COX-2 抑制劑，並非酪胺酸激酶抑制劑 慢性骨髓性白血病的重要致病驅動因子為 BCR-ABL 融合酪胺酸激酶。Imatinib、dasatinib、nilotinib 可藉由抑制此標的治療疾病；gefitinib 抑制的是 EGFR，不是本單元所列的慢性骨髓性白血病治療藥。 五、非小細胞肺癌的化療與標靶藥物 藥物類別與機轉與非小細胞肺癌的關係 Carboplatin鉑類藥物，形成 DNA 交叉連結，干擾 DNA 功能可用於含鉑化療組合 DocetaxelTaxane 類，穩定微管並抑制其解聚，干擾有絲分裂可用於非小細胞肺癌治療 ErlotinibEGFR 小分子 TKI可用於具適合 EGFR 突變的病人 Cytarabine嘧啶核苷類抗代謝藥，活化後干擾 DNA 合成，具 S 期專一性主要用於急性骨髓性白血病等血液腫瘤，非非小細胞肺癌標準用藥 辨識肺癌用藥時，須同時掌握藥物類別與疾病用途：carboplatin、docetaxel 是細胞毒性化療藥；erlotinib 是標靶藥；cytarabine 則應優先聯想到白血病。 常考陷阱 把所有「-tinib」都當成 EGFR 抑制劑：字尾只能提示小分子激酶抑制劑，仍須分清 EGFR、BCR-ABL、ALK 等標的。 把所有單株抗體都當成抗 EGFR：cetuximab、panitumumab 抗 EGFR；rituximab 抗 CD20；bevacizumab 抗 VEGF-A。 把 T790M 與 erlotinib 配對：T790M 代表第一代 EGFR TKI 的重要抗藥機轉，應聯想到 osimertinib。 把泛 HER 抑制特性套在 erlotinib：同時抑制 EGFR、HER2、HER4 的代表藥是 afatinib。 把 RAS 突變視為 cetuximab 適應條件：RAS 在下游，活化突變通常使傳統抗 EGFR 抗體治療效果不佳。 忽略 cetuximab 的正確搭配：與 irinotecan 治療轉移性大腸直腸癌、與放療治療適合的頭頸癌，都是應記住的用途。 把抗癌藥一概視為肺癌用藥：cytarabine 主要對應血液腫瘤；carboplatin、docetaxel、erlotinib 才是本單元列出的非小細胞肺癌用藥。 記憶口訣 「吉厄抑 EGFR，奧希認 T790M」：gefitinib、erlotinib 為第一代；osimertinib 可處理 T790M。 「西帕抗 EGFR，利妥認 CD20」：cetuximab、panitumumab 與 rituximab 分開記。 「伊、達、尼，鎖住 BCR-ABL」：imatinib、dasatinib、nilotinib 對應慢性骨髓性白血病。 「卡鉑、多西、厄洛可治肺；Ara-C 先想白血病」。