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學習重點 比較第一代與第二代 H1 抗組織胺的鎮靜、抗膽鹼、局部麻醉、止吐及抗暈動症作用。 掌握代表藥：diphenhydramine具有明顯抗膽鹼作用，也有局部麻醉用途；promethazine可鎮靜、止吐，但不是抗癲癇藥。 熟記四組母藥與活性代謝物：terfenadine → fexofenadine、loratadine → desloratadine、hydroxyzine → cetirizine、ebastine → carebastine。 區分兩性離子、原型排除與鏡像異構物：cetirizine 與 desloratadine 的結構及代謝不同；levocetirizine 是 cetirizine 的 R 型。 結構辨識時，同時觀察酸鹼性官能基、極性與代謝前後的變化，避免只憑藥名字尾判斷。 核心觀念 一、第一代與第二代的作用差異 H1 抗組織胺可減輕組織胺造成的過敏症狀。第一代通常較容易通過血腦障壁，並具有程度不一的抗蕈毒鹼作用；第二代較偏向周邊 H1 作用，中樞及抗膽鹼副作用通常較少。第二代不等於完全不嗜睡，例如 cetirizine 仍可能引起嗜睡。 比較項目第一代第二代 鎮靜、嗜睡較明顯，各藥程度不同較少；fexofenadine 中樞影響很低 抗膽鹼作用較明顯，可出現口乾、便秘、尿滯留及視力模糊通常很弱 局部麻醉部分藥物具有此作用，以 diphenhydramine 為重要代表不是一般臨床用途 止吐、抗暈動症部分藥物可用不作為抗暈動症用藥 抗帕金森相關作用部分藥物因中樞抗膽鹼作用而具有相關用途不具有此類臨床用途 diphenhydramine屬 ethanolamine 類。與 fexofenadine、cetirizine、loratadine 相比，其抗膽鹼作用最明顯。它也可用於部分藥物引起的急性肌張力不全等錐體外症狀，但不能把此作用推廣到所有 H1 抗組織胺。 二、局部麻醉與中樞作用要分開理解 部分第一代 H1 抗組織胺能阻斷電壓門控鈉離子通道，產生局部麻醉作用。這是局部的離子通道作用，不需要藥物進入中樞才會發生。 對傳統局部麻醉劑過敏而需考慮替代藥物時，應記住diphenhydramine具有局部麻醉用途。這不表示所有第一代抗組織胺均可互相替代，也不表示 promethazine 雖有局部麻醉性質，就適合當作一般局部注射麻醉藥。 三、暈動症與 promethazine 的藥理 部分第一代藥物透過中樞 H1 阻斷及抗蕈毒鹼作用，減少前庭相關訊息造成的噁心、嘔吐，可預防及治療暈車、暈船、暈機等暈動症。代表藥包括diphenhydramine、dimenhydrinate、meclizine、cyclizine、promethazine，預防時通常於旅行前使用。 cyproheptadine雖屬第一代，並兼具抗血清素作用，卻不是預防暈動症的適用藥。判斷用途時，不能只看到「第一代」就認為一定可以抗暈。 promethazine具有 phenothiazine 骨架，主要作用包括抗組織胺、鎮靜、抗嘔吐及抗暈動症。它不具有作為抗癲癇治療的抗痙攣作用，反而可能降低癲癇發作閾值。此處的「抗痙攣」應理解為 anticonvulsant，不要與抗膽鹼造成的平滑肌作用混為一談。 四、臨床用途與限制 過敏症狀：可用於過敏性鼻炎、蕁麻疹、搔癢等。 旅途暈眩：部分第一代可預防與治療，第二代不作此用途。 胃酸分泌：抑制胃酸是 H2 受體阻斷劑的用途，不能套用至 H1 抗組織胺。 嚴重氣喘：H1 抗組織胺不是治療嚴重氣喘或急性支氣管痙攣的藥物。 周邊血管疾病：不以增加四肢血流、改善周邊血管疾病為臨床用途。 五、兩性離子與中樞影響 fexofenadine、cetirizine 與 levocetirizine具有羧酸及可質子化的鹼性胺基，在生理條件下可呈兩性離子形式，極性較高，限制其進入中樞。血腦障壁的運輸與外排機制也會影響中樞暴露。 結構辨識可先找羧酸與鹼性胺基是否同時存在，但不能只憑「有羧酸」就斷定一定最不嗜睡，也不能說兩性離子完全不會進入腦部。fexofenadine 的中樞影響很低；cetirizine 雖也是兩性離子，仍可能引起嗜睡。 loratadine 與 desloratadine 不具有上述羧酸型兩性離子結構。第二代藥物較少鎮靜，不能全部歸因於同一種結構特徵；周邊選擇性也不等於單靠 H1 受體選擇性就能解釋血腦障壁通透性。 六、母藥與活性代謝物 下列配對應記為母藥 → 活性代謝物，不要一律稱為前驅藥，因為母藥本身也可能具有抗組織胺活性。 母藥活性代謝物辨識重點 terfenadinefexofenadine經 CYP3A4 參與的氧化代謝，形成含羧酸的代謝物 loratadinedesloratadine經 CYP3A4、CYP2D6 參與代謝；哌啶環氮上的乙氧羰基移除，形成 N–H hydroxyzinecetirizine側鏈末端的醇氧化成羧酸，中樞作用較母藥少 ebastinecarebastineebastine 具 piperidine 結構，為選擇性 H1 抗組織胺；活性代謝物半衰期較長 desloratadine 的 H1 受體親和力及抗組織胺活性高於 loratadine，但不能直接據此推論臨床療效按相同比例增加。結構圖辨識時，保留 loratadine 的主要環狀骨架，找出氮上乙氧羰基被移除、變成 N–H 的結構。 bilastine 是另一個獨立藥物，不是 ebastine 的代謝物。terfenadine 原型累積則可能造成 QT 延長及嚴重心律不整，尤其在 CYP3A4 代謝受抑制時，須與 fexofenadine 區分。 七、原型排除與立體異構 fexofenadine：代謝很少，主要以原型排除，排出途徑包含糞便與尿液；不能將「原型排除」等同於「全部由腎臟排除」。 cetirizine／levocetirizine：代謝有限，原型經腎臟排除是重要途徑。 desloratadine：會進一步代謝，不能與 cetirizine 一起歸為主要以原型排除。 loratadine、terfenadine、ketotifen：均有顯著代謝；與這些藥比較，fexofenadine 是原型排除的代表。 levocetirizine 是 cetirizine 的 R-鏡像異構物，也是主要活性異構物。desloratadine 則是 loratadine 的代謝物，不是其鏡像異構物。 常考陷阱 「第二代具有抗帕金森作用」：錯。相關作用與部分第一代的中樞抗膽鹼作用有關。 「第一代均可預防暈動症」：錯。cyproheptadine 不列為適用藥；diphenhydramine、meclizine、promethazine 才是重要代表。 「promethazine 可抗痙攣」：錯。抗組織胺、止吐、鎮靜正確，抗癲癇作用錯誤。 「cetirizine 與 desloratadine 皆為兩性離子，且皆以原型排除」：錯。兩者結構及代謝特性不同。 「ebastine → bilastine」：錯，應為 carebastine；不要以字尾相似判斷代謝關係。 「第二代完全不嗜睡」或「有羧酸就必定對 CNS 影響最小」：均過度概括，應綜合完整結構及個別藥物特性。 記憶口訣 「特飛、樂得、海賽、依卡」：terfenadine → fexofenadine；loratadine → desloratadine；hydroxyzine → cetirizine；ebastine → carebastine。 「苯海：乾、睡、麻、抗暈」：diphenhydramine 的抗膽鹼、鎮靜、局部麻醉與抗暈動症作用。 「普：抗敏、止吐、鎮靜；不抗癲」：記住 promethazine 的作用界線。 「左賽記 R」：levocetirizine 是 cetirizine 的 R 型，勿將 levo 字首直接套成 S 型。