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學習重點 掌握勃起的NO → cGMP → 海綿體平滑肌鬆弛路徑，區分 PDE5 抑制劑、α 阻斷劑與 PGE1 製劑的作用。 比較 sildenafil、vardenafil、tadalafil 的結構、PDE5 抑制活性、作用時間與活性代謝物。 記住 sildenafil 引起藍綠色覺異常的原因是交叉抑制 PDE6。 辨識 bosentan 為競爭性內皮素受體拮抗劑，用於肺動脈高血壓，並與其他心血管藥物區別。 核心觀念 一、勃起機轉與治療藥物 性刺激促使神經末梢及內皮細胞釋放一氧化氮（NO），活化可溶性鳥苷酸環化酶（sGC），增加 cGMP，使海綿體平滑肌鬆弛、血液流入。PDE5 負責分解 cGMP，因此抑制 PDE5 可增強並延長這條路徑的作用。 PDE5 抑制劑治療勃起功能障礙時，需要性刺激啟動 NO 訊號；它們不是直接增加性慾的藥物。其他勃起功能障礙藥物可經由阻斷交感神經收縮作用，或增加 cAMP，促進海綿體平滑肌鬆弛。 藥物分類與機轉與勃起功能障礙的關係 Sildenafil、vardenafil、tadalafilPDE5 抑制劑，減少 cGMP 分解可口服治療勃起功能障礙 Phentolamine非選擇性 α 受體阻斷劑，減少血管與海綿體平滑肌收縮可用於海綿體內注射療法，常與其他藥物併用 AlprostadilPGE1 製劑，活化受體後增加 cAMP，使平滑肌鬆弛可經海綿體內注射或尿道內給藥 Phenylephrineα1 受體促效劑，使血管及海綿體平滑肌收縮不用於治療勃起功能障礙；可用於處理缺血性持續勃起 辨識重點是受體作用方向：phentolamine 是阻斷劑；phenylephrine 是促效劑。不能只因名稱相近，就判定兩者用途相同，也不能把所有血管擴張藥都視為勃起功能障礙治療藥。 二、三種 PDE5 抑制劑的結構辨識 藥物主要結構骨架辨識特徵 SildenafilPyrazolopyrimidinone具有乙氧苯基，以及經磺醯基連接的 N-methylpiperazine VardenafilImidazotriazinone同樣具有 piperazine 環，側鏈為 N-ethylpiperazine Tadalafil四氫 β-carboline 衍生的稠合環系具有 benzodioxole 結構，沒有前兩者的磺醯哌嗪側鏈 Sildenafil 與 vardenafil 結構相似，兩者都含 piperazine 環，但主核不同。因此，不能把「都有哌嗪環」誤記成「都有 pyrazolopyrimidinone」。 結構辨識應同時看主核與側鏈。若辨認出 sildenafil 或其他用於勃起功能障礙的 PDE5 抑制劑，其用途應連結至勃起功能障礙；不能因同屬磷酸雙酯酶抑制劑，就套用 PDE4 抑制劑的慢性阻塞性肺疾病用途，或 PDE3 抑制劑的強心用途。 三、活性、作用時間與代謝比較 比較項目SildenafilVardenafilTadalafil PDE5 抑制活性比較居中最強較弱 作用時間較短較短最長，療效可延續至服藥後約 36 小時 主要代謝酵素CYP3A4，另有 CYP2C9 參與CYP3A4CYP3A4 活性代謝物有，N-desmethyl 代謝物仍具活性有，主要代謝物仍具部分活性無具臨床意義的活性代謝物 本單元採用的 PDE5 抑制活性順序為vardenafil ＞ sildenafil ＞ tadalafil。這是抑制酵素的活性比較，不能直接解讀成臨床療效優劣，也不代表作用時間長短。 Sildenafil 的N-demethylation（N-去甲基化）產物稱為 N-desmethyl sildenafil，仍保留約母藥一半的 PDE5 抑制活性。「經代謝就一定失活」是錯誤觀念。 Tadalafil 的特色是作用持久，不是靠活性代謝物延長藥效。所謂可達 36 小時，是指在這段時間內仍可能對性刺激產生治療反應，並非持續勃起 36 小時。 四、PDE6 與視覺副作用 PDE5與海綿體及肺血管的 cGMP 調控有關；PDE6則參與視網膜感光細胞的訊息傳遞。Sildenafil 除了抑制 PDE5，也會交叉抑制 PDE6，因此可能出現視物偏藍、藍綠色覺辨識異常、畏光或視力模糊。 Vardenafil 也可能影響 PDE6；tadalafil 對 PDE6 的影響較小。Tadalafil 可見背痛、肌痛，但不宜將這些症狀的原因直接確定為 PDE11 抑制。 PDE5 抑制劑常見頭痛、潮紅、鼻塞及消化不良。不可與硝酸鹽類併用，以免 cGMP 作用過度增強而導致嚴重低血壓；與 α 阻斷劑併用也須注意低血壓。 五、肺動脈高血壓與 bosentan 內皮素-1（endothelin-1）可促進血管收縮及血管平滑肌增生。Bosentan 是口服、競爭性的內皮素受體拮抗劑，同時阻斷 ETA 與 ETB 受體，用於治療肺動脈高血壓。 其作用位置是受體，不是抑制內皮素的合成，也不是抑制 PDE5。使用時須注意肝毒性及胚胎胎兒毒性。同類藥物包括選擇性 ETA 拮抗劑 ambrisentan，以及雙重受體拮抗劑 macitentan。 藥物主要機轉用途辨識 Bosentan競爭性拮抗內皮素受體肺動脈高血壓 Carperitide重組心房利鈉胜肽（ANP），促進 cGMP 生成急性心衰竭用藥 Dobutamine主要刺激 β1 受體，增強心肌收縮急性心衰竭或低心輸出狀態 Levosimendan鈣離子增敏作用，並開啟血管平滑肌 ATP 敏感性鉀通道急性失代償性心衰竭用藥 Sildenafil、tadalafil 也可用於肺動脈高血壓，但兩者透過抑制 PDE5、減少 cGMP 分解作用，與 bosentan 的內皮素受體拮抗機轉不同。 常考陷阱 「Sildenafil、vardenafil 主核相同」：錯。兩者都有 piperazine，但 sildenafil 是 pyrazolopyrimidinone，vardenafil 是 imidazotriazinone。 「Sildenafil 的 N-demethyl 代謝物無活性」：錯。該代謝物仍具 PDE5 抑制活性。 「Tadalafil 具有活性代謝物」：錯。其長效特色不能歸因於活性代謝物。 「活性最強就是作用最久」：錯。Vardenafil 抑制活性最強；tadalafil 作用最久。 「藍綠視覺異常由 PDE5 本身造成」：錯。判斷關鍵是交叉抑制視網膜的 PDE6。 「Phenylephrine 可治療勃起功能障礙」：錯。它是 α1 促效劑；可用於治療勃起功能障礙的是 phentolamine 等適當療法。 「Bosentan 是內皮素合成抑制劑」：錯。它競爭性阻斷內皮素受體；carperitide、dobutamine、levosimendan 均不屬此類。 記憶口訣 「V 最強、T 最長；西有活性代謝，他無活性代謝。」 「西吡唑、伐咪唑；兩者都有哌嗪環。」 「六管視覺，抑制見藍。」PDE6 連結藍綠色覺異常。 「Phentolamine 阻斷助勃起，phenylephrine 促效助消退。」 「-sentan 擋內皮素。」看到 bosentan，連結內皮素受體拮抗與肺動脈高血壓。