pKa與鹼液成鹽溶解

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建立於 2026年10月21日

學習重點 掌握本單元酸性官能基的 pKa 排序：磺酸＜芳香羧酸＜磺醯亞胺＜酚；pKa 越低，酸性越強。 分清酸的 pKa 與鹼之共軛酸的 pKa：前者越小表示酸越強，後者越大表示原來的鹼越強。 從羧酸、四唑、酚與醯亞胺辨認酸性位置；從胺與含氮雜環辨認可質子化位置。 理解酸性基在鹼液中去質子化，鹼性基在酸液中質子化，再判斷解離與成鹽溶解。 熟悉 morphine 與 codeine，以及酸性抗癲癇藥與中性醯胺類藥物的結構差異。 核心觀念 一、pKa 必須連同解離位置一起看 酸性基的平衡可寫成 HA ⇌ H+ ＋ A−。pKa 越小，越容易失去質子；當 pH 高於 pKa，陰離子比例增加。鹼性基則以 BH+ ⇌ H+ ＋ B 表示，其 pKa 是質子化後共軛酸 BH+ 的數值；當 pH 低於此 pKa，陽離子比例增加。對單一解離平衡而言，pH 等於 pKa 時，兩種型態比例相等。 同一藥物可能同時具有酸性與鹼性位置，因此可能有多個 pKa。比較之前要先確認所指的是哪個位置，不能把所有數值都當作同一種酸性指標。 二、酸性官能基的辨認與排序 官能基本單元判斷重點 磺酸，R–SO3H酸性強，在本單元排序中 pKa 最低。 芳香羧酸，Ar–COOH典型 pKa 約在 4～5，是此區間的辨認重點。 四唑，tetrazole含可解離的 N–H，酸性常與羧酸相近，可作為羧酸的生物等排體。 磺醯亞胺，sulfonimide本單元一般官能基比較中，pKa 位於芳香羧酸與酚之間。 醯亞胺，imideN–H 位於兩個羰基之間，去質子化後陰離子可共振穩定，因此具有弱酸性。 酚，Ar–OH典型 pKa 約 10，比羧酸弱，但可在強鹼中形成酚鹽。 本單元四類官能基的 pKa 由低到高為：磺酸 → 芳香羧酸 → 磺醯亞胺 → 酚。這是題目採用的一般分類比較；實際數值仍受取代基與結構影響。 磺醯亞胺、磺醯胺與醯亞胺不可混為一談。磺醯胺為 R–SO2NH2 或其取代物；醯亞胺則具有 –CO–NH–CO– 結構。不能只看到名稱中有「亞胺」，便套用同一組 pKa。 三、常見有機鹼：看質子化後的 pKa 類別判斷重點 芳香胺，aromatic amine胺氮孤對電子與芳香環共振，接受質子的能力降低；本單元以共軛酸 pKa 介於 5～6 作為辨認方向。 脂肪胺，alkylamine通常比芳香胺鹼性強，共軛酸 pKa 常約 9～11。 胍，guanidine質子化後正電荷可共振分散，鹼性強，共軛酸 pKa 通常高於一般胺。 亞胺，imine具有 C=N，鹼性受結構影響；不能因名稱相近就當作芳香胺。 醯胺、內醯胺與尿素型結構氮的孤對電子與羰基共振，在一般酸鹼條件下通常不呈現一般胺的成鹽行為。 芳香胺的數值會隨取代基而變化，不能把 5～6 視為所有芳香胺的固定範圍。也不要將芳香胺與吡啶的弱鹼性原因混用：吡啶氮的孤對電子並未參與芳香環的芳香性電子系統。 四、藥物 pKa 比較的作答方式 Ibuprofen、diclofenac 與 montelukast 含羧酸；valsartan 同時具有羧酸與四唑。這些酸性位置的 pKa 通常低於酚類。Acetaminophen 的主要酸性基是酚羥基，不能因為它是止痛藥，就把它歸入羧酸類。 Morphine 同時有酚羥基與三級胺，具有不同的酸鹼平衡。Temazepam、lorazepam 也可能涉及不同位置的解離，因此不能概括宣稱所有苯二氮平類藥物的 pKa 都很大。 本單元藥物比較應掌握：temazepam 在與 ibuprofen、montelukast、valsartan 的比較中，依題目採用的 pKa 為最大；diclofenac 在與 acetaminophen、morphine、lorazepam 的比較中為最小。這些比較不可任意延伸到同一分子的其他解離位置。 五、鹼液成鹽與 morphine、codeine 的差異 酸性藥物在鹼液中失去質子後形成陰離子，通常能增加水中溶解度；鹼性藥物在酸液中形成陽離子，也常有相同效果。解離增加不代表任何條件下都完全溶解，仍須考慮藥物原有溶解度與溶液條件。 Morphine：具有游離酚羥基，可在強鹼中形成酚鹽；另有三級胺，因此具兩性特徵。 Codeine：是 morphine 的 3-O-甲基衍生物，原來的酚羥基變成甲氧基，失去此處的酸性氫。剩餘醇羥基不具酚的酸性，因此最不易靠強鹼成鹽而溶解。 Tiagabine：具有羧酸，可在鹼液中形成羧酸鹽。 Phenytoin：具有醯亞胺型酸性 N–H，可在鹼液中解離成鹽。 六、抗癲癇藥的酸鹼解離 藥物結構與解離重點 Ethosuximide琥珀醯亞胺結構，具有酸性 N–H，可在鹼液中解離。 Phenobarbital巴比妥結構具有酸性 N–H，可在鹼液中解離成鹽。 Phenytoin乙內醯脲結構具有醯亞胺型酸性位置，可在鹼液中解離。 S-Levetiracetam具有內醯胺與一級醯胺，缺乏上述容易去質子化的醯亞胺位置，在這組藥物中於鹼液的解離最小。 Tiagabine、gabapentin同時具有羧酸與胺；酸液中胺可質子化，鹼液中羧酸可去質子化。 Lamotrigine含氮雜環具有弱鹼性，在酸液中可質子化。 Carbamazepine含尿素型醯胺結構，氮的鹼性受到羰基共振抑制，在上述酸液比較中解離最小。 一級醯胺不等於一級胺。Levetiracetam 的 –CONH2 雖有 N–H，仍不能當作一般胺，也不能當作兩個羰基夾住 N–H 的醯亞胺。 七、磺醯胺的 pKa 不宜一概而論 磺醯胺的酸性來自 N–H，但 pKa 會受到 R 基、氮上取代基及鄰近拉電子基影響。不能只憑 R–SO2NH2 這個通式，就指定所有化合物都落在同一個狹窄區間。本單元相關範圍選擇採一律給分，因此不應強背其中一個數值區間作為通則。 常考陷阱 把 pKa 大小與酸性強弱排成同方向：pKa 越低，酸性越強；比較鹼時則看共軛酸 pKa，數值越高通常表示原來的鹼越強。 看到氮就認定是鹼：先看是否直接連接羰基。醯胺氮的鹼性弱，醯亞胺的 N–H 反而可呈酸性。 把所有含 OH 的藥物視為可溶於強鹼：酚與一般醇的酸性不同；codeine 留有醇羥基，仍缺乏 morphine 的游離酚羥基。 把四唑視為中性含氮環：含酸性 N–H 的四唑可去質子化，valsartan 的酸性不能只看羧酸。 將「解離最小」寫成「絕對不溶」：解離程度與總溶解度是不同概念，中性藥物仍可能有一定水溶性。 把局部比較擴大為整類通則：temazepam、lorazepam 的比較須注意解離位置；芳香胺與磺醯胺的 pKa 也不能忽略取代基影響。 記憶口訣 「磺、羧、磺亞、酚」：本單元 pKa 由低到高的排列。 「酸遇鹼失氫，鹼遇酸加氫」：先判斷官能基，再判斷電荷與成鹽。 「嗎啡有酚，可待因封酚」：甲基化遮住酚羥基，強鹼成鹽能力隨之改變。 「Leve 鹼中少解離，Carba 酸中少解離」：兩者的醯胺型結構是辨認關鍵。