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學習重點 掌握布忍斯特－羅列定義：酸提供質子，鹼接受質子；判斷依據是能否供出 H⁺，不是物種帶正電或負電。 辨認羥基、酚基、醚基、羧基、酯基、內酯基及醯胺基，並對應代表藥物的結構（methoxsalen、維生素 A、嗎啡類、Δ⁹-THC）。 依官能基的共振與可解離性，區分胺類弱鹼（pseudoephedrine、chlorpromazine）、酚類弱酸及巴比妥類弱酸。 綜合解離狀態、氫鍵能力與疏水骨架，判斷水溶性及脂溶性的變化方向。 理解苯胺胺基的助色團作用（紅位移、增色效應），以及酚酞呈色所反映的溶液酸鹼性。 核心觀念 一、布忍斯特－羅列酸鹼理論 酸是質子（H⁺）的提供者，鹼是質子的接受者。酸失去 H⁺ 後形成共軛鹼；鹼接受 H⁺ 後形成共軛酸，因此一組共軛酸鹼對相差一個 H⁺。 通式可寫成：HA＋B ⇌ A⁻＋BH⁺。其中 HA 為酸、B 為鹼，A⁻ 是 HA 的共軛鹼，BH⁺ 是 B 的共軛酸。酸鹼身分與反應對象有關，同一物種可能兼具供出及接受質子的能力（兩性物種）。 判斷「是否屬於酸」最直接的方法：該物種身上有沒有可以供出的 H？結構中完全不含氫的物種，不可能作為布忍斯特酸。 物種質子轉移能力判斷重點 HCO₃⁻可失去 H⁺ 成為 CO₃²⁻，也可接受 H⁺ 成為 H₂CO₃兩性物種；帶負電仍可作酸 H₂O可供出 H⁺ 成為 OH⁻，也可接受 H⁺ 成為 H₃O⁺中性分子也能作酸或鹼 H₃O⁺可供出 H⁺ 成為 H₂O為 H₂O 的共軛酸，屬酸 NH₄⁺可供出 H⁺ 成為 NH₃為 NH₃ 的共軛酸，屬酸 S²⁻只能接受 H⁺ 成為 HS⁻本身沒有氫可供出，只能作鹼，不屬於酸 二、從結構辨認官能基 看到氧原子時，要先確認它接在哪裡，再判斷是否鄰接羰基。外觀都有氧，不代表是同一種官能基，酸鹼性也不同。 官能基結構辨識重要性質 醇羥基–OH 接在飽和碳（sp³ 碳）上可形成氫鍵；一般醇在水溶液中近乎中性 酚基–OH 直接接在芳香環上失去 H⁺ 後的酚氧負離子可由共振穩定，酸性較醇強，屬弱酸 醚基C–O–C，氧兩側皆為碳且未連接羰基氧可接受氫鍵，但沒有 O–H 可供出；包括甲氧基（–OCH₃）與環狀醚 醛基、酮基醛 –CHO（羰基在鏈端）；酮 C–C(＝O)–C只有羰基，沒有 –OH，不可解離 羧基–C(＝O)OH可解離形成羧酸根，呈酸性 酯基、內酯基–C(＝O)–O–C；內酯是環狀酯不是游離羧基，不可直接視為羧酸 醯胺基–C(＝O)–N–氮的孤電子對與羰基共振，幾乎不具鹼性，遠弱於一般胺 三、代表藥物的官能基 Methoxsalen（8-甲氧基補骨脂素）屬呋喃香豆素（furocoumarin）。香豆素骨架為苯并吡喃-2-酮，其環上的 –C(＝O)–O– 即內酯基，是本藥的辨認重點。另含呋喃環氧與甲氧基（兩者皆屬醚），但沒有游離羥基、羧基或醯胺基。 維生素 A（retinol，視網醇）由 β-紫羅酮環接上含多個共軛雙鍵的長鏈，鏈末端為一級醇的 –CH₂OH（羥基）。名稱與結構要配對：retinal（視網醛）為醛基、retinoic acid（維生素 A 酸）為羧基、retinyl acetate / palmitate 為酯基；單說「維生素 A」即指 retinol，答羥基。 Δ⁹-THC 含三環骨架，其中含氧的環為吡喃環（環狀醚，C–O–C），另有一個酚羥基及戊基側鏈。它沒有酯基、醛基或羧基；環內氧旁邊沒有羰基，因此是醚而非內酯。 四、嗎啡類：區分游離酚羥基與被修飾的氧 化合物結構重點是否具有游離酚基 Morphine3 位為酚羥基、6 位為醇羥基，另有環狀醚與三級胺有 CodeineMorphine 的 3 位酚羥基經甲基化成甲氧基；仍保留 6 位醇羥基無 HeroinMorphine 的兩個羥基均經乙醯化，形成兩個酯基無 Thebaine3 位與 6 位均為甲氧基（醚），無游離羥基無 判斷酚基的必要條件是芳香環直接連接游離 –OH。芳香環上的 –OCH₃ 是醚；–O–C(＝O)CH₃ 是酯，兩者都不能當作酚基。四者都含三級胺，所以都具鹼性；但只有 morphine 同時具有酚性（兩性）。 五、官能基如何決定藥物酸鹼性 一般脂肪胺的氮可用孤電子對接受 H⁺，因此具鹼性。 Pseudoephedrine：含次級胺（–NHCH₃），屬鹼性藥物；分子中的醇羥基不影響此判斷。 Chlorpromazine：三環 phenothiazine 環上的氮夾在兩個芳香環之間，孤電子對被共振分散，幾乎無鹼性；其鹼性來自側鏈的二甲胺基（三級胺），因此屬鹼性藥物，臨床常製成鹽酸鹽。 酸性或中性的對照組： Phenol：酚羥基，弱酸。 Lactic acid：含羧基，屬酸（另含醇羥基）。 Phenobarbital：雖含氮，但氮位於醯亞胺結構（兩側皆為羰基），N–H 可解離，陰離子受羰基共振穩定，屬弱酸性藥物，臨床常製成鈉鹽。 Propanol：一般醇，近乎中性，不屬鹼性化合物。 酚酞在酸性及中性溶液中無色，在鹼性溶液中呈粉紅至紅色。因此「水溶液加酚酞變紅」就是在問「哪一個是鹼性物質」，應選含一般胺基的游離鹼，如 pseudoephedrine；酚、羧酸、巴比妥類都偏酸性，不會使酚酞變紅。 六、酸鹼性、氫鍵與水脂溶性 判斷溶解性時，應同時考慮疏水骨架、極性官能基、氫鍵能力及解離狀態。引入 –OH、–NH₂、–COOH 等極性基團，通常增加與水形成氫鍵的能力，使水溶性上升、脂溶性下降；但大型疏水骨架仍可能主導整體性質，例如 retinol 雖有羥基，仍屬脂溶性維生素。 酸性藥物在較高 pH 下較易形成陰離子，鹼性藥物在較低 pH 下較易形成陽離子。帶電形式較易溶於水；未解離形式較易分配進入脂相、穿過生物膜。 羥基經醚化（甲基化）或酯化（乙醯化）後，會失去該位置的氫鍵供體能力，常使脂溶性提高。例如 heroin 脂溶性高於 morphine，較易進入中樞；但其三級胺仍在，並非完全失去酸鹼性。 七、苯胺的助色團與紫外光吸收 Aniline（苯胺）為苯環連接 –NH₂。胺基是助色團（auxochrome）：本身不在近紫外區產生明顯吸收，但其氮孤電子對可與苯環 π 系統共軛，改變發色團的吸收。 名詞意義苯胺與苯相比 紅位移（bathochromic shift）λmax 移向較長波長有（正確敘述） 增色效應（hyperchromic effect）吸收強度（吸光度、A 1%,1cm）增加有（正確敘述） 藍位移（hypsochromic shift）λmax 移向較短波長— 減色效應（hypochromic effect）吸收強度降低— 脂溶性方面：–NH₂ 可形成氫鍵、增加極性，因此苯胺的水溶性比苯高、脂溶性比苯低；「與苯相比脂溶性增加」是錯誤敘述。苯胺雖有弱鹼性，但氮孤電子對參與芳香環共振，鹼性弱於一般脂肪胺。 常考陷阱 「帶負電就不是酸」：錯。HCO₃⁻ 仍能提供 H⁺；判斷關鍵是有沒有可供出的 H。S²⁻ 不是酸的原因是「沒有氫」，不是「帶負電」。 「帶正電就一定是酸」：不要用電荷判斷。NH₄⁺、H₃O⁺ 是酸，是因為它們能供出 H⁺。 「含氮一定呈鹼性」：錯。醯胺、醯亞胺的氮受羰基共振影響；phenobarbital 是典型的含氮弱酸。 「Chlorpromazine 的鹼性來自環上的氮」：錯。來自側鏈三級胺。 「有 –OH 就是酚」：錯。–OH 必須直接接在芳香環上；retinol 與 propanol 的羥基屬醇羥基。 「維生素 A 是酯或酮」：錯。維生素 A（retinol）是醇；酯是 retinyl ester，醛是 retinal。 「環內有氧就是內酯」：錯。要有 –C(＝O)–O– 才是內酯；只有 C–O–C 應判為醚（如 THC 的吡喃環）。反過來，methoxsalen 的香豆素環有羰基接氧，是內酯，不是醚或醯胺。 「Codeine 仍有羥基，所以具有酚基」：錯。它保留的是醇羥基，酚羥基已變成甲氧基；heroin 是酯，thebaine 是雙甲氧基。 「Phenol 能使酚酞變紅」：錯。名稱相似不代表酸鹼性相同；phenol 為弱酸，能使酚酞變紅的是鹼性胺類藥物。 「接上 –NH₂ 脂溶性增加」：錯。極性基團增加水溶性、降低脂溶性。 「紅位移就是吸光度變大」：錯。紅位移指波長變長；強度增加是增色效應，兩者是不同概念，但苯胺兩者皆有。 記憶口訣 「酸給氫，鹼接氫；沒有氫，當不了酸。」 「酚要環接 OH，內酯要有羰基；含氮先看共振，再判酸鹼性。」 「嗎啡留酚、可待因封酚、海洛因雙乙醯、蒂巴因雙甲氧。」 「補骨脂素內酯環，維 A 尾端醇羥基，大麻 THC 吡喃醚。」 「酚酞變紅找胺鹼；苯胺紅移又增色，極性上升脂溶降。」