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學習重點 藥物游離比例與血漿蛋白濃度密切相關：藥物在血中以游離型與蛋白結合型存在，兩者可逆性轉換。在其他條件相同、結合位置尚未飽和時，結合蛋白增加，游離比例通常下降。 掌握主要結合對象：酸性藥物常與白蛋白結合；鹼性藥物常與α1-酸性醣蛋白等球蛋白結合。Lidocaine 是後者的重要例子。 α1-酸性醣蛋白具有水溶性：含許多唾液酸殘基、帶負電，屬於急性期反應蛋白；心肌梗塞後增加，可使 lidocaine 的游離比例降低。 可利用睪固酮不等於游離睪固酮：可利用型包含游離型與白蛋白結合型，關鍵在於白蛋白對睪固酮具有低親和力、高容量的特性。 首過效應使原型藥物進入全身循環的量減少：同一口服劑量下，首過代謝通常降低生體可用率，不能說會增加血中有效藥量。 核心觀念 一、游離型、結合型與血漿蛋白濃度 藥物吸收入血後，一部分以游離型存在，另一部分與血漿蛋白形成結合型。兩者維持動態平衡；當游離藥物進入組織或被清除時，結合型可解離，補充游離型，因此蛋白結合也具有循環儲備的意義。 一般而言，游離型較能離開血管、進入組織並與受體作用。判斷即時藥理作用時，應注意游離藥物濃度，不能只看血中總濃度。 總藥物濃度＝游離型濃度＋蛋白結合型濃度；游離比例＝游離型濃度／總藥物濃度。游離比例與游離濃度是不同概念：比例下降，不代表總濃度一定下降，也不能在所有情況下直接推定游離濃度的變化。 在藥物總濃度、結合親和力等條件相同，且蛋白結合位置尚未飽和時，血漿結合蛋白越多，通常可結合越多藥物，使游離比例下降。因此，問到吸收後藥物在血中呈游離狀態的百分比，應優先聯想到蛋白質濃度。鈉離子、脂質與葡萄糖並非此概念的主要判斷依據。 二、白蛋白、α1-酸性醣蛋白與SHBG 結合蛋白重要特性主要考點 白蛋白Albumin血漿中含量高；對睪固酮呈低親和力、高容量常結合酸性藥物；與睪固酮結合較鬆，該部分列入可利用型 α1-酸性醣蛋白AAG含許多唾液酸殘基、帶負電、可溶於水；為急性期反應蛋白常結合鹼性藥物，如 lidocaine；急性期增加可降低其游離比例 性激素結合球蛋白SHBG對睪固酮呈高親和力、低容量結合較緊；依一般檢驗定義，SHBG結合型不列入可利用睪固酮 親和力指結合的緊密程度；容量指可容納的總結合量。兩者必須分開判斷：結合很緊，不代表可攜帶的總量一定很大。 酸性藥物常與白蛋白結合，鹼性藥物常與α1-酸性醣蛋白等球蛋白結合，這是常用的分類原則，並非完全互斥。白蛋白在生理pH下整體帶負電，不能為了解釋它結合酸性藥物而說它整體帶正電。藥物與蛋白的結合還涉及局部結合位點、疏水性作用等因素，不能只用整個分子的淨電荷推論。 三、α1-酸性醣蛋白的性質與lidocaine α1-酸性醣蛋白是血漿中的醣蛋白，含有許多唾液酸殘基；唾液酸上的羧基在生理條件下可帶負電，因此此蛋白具有明顯的負電性。它具有水溶性，「不容易溶於水」是錯誤敘述。 α1-酸性醣蛋白可與多種物質結合，也可與部分親水性物質結合，不能將其結合對象絕對限定為疏水性物質。需分清楚：蛋白本身是否溶於水，與它能結合哪些物質，是兩個不同問題。 α1-酸性醣蛋白也是急性期反應蛋白，在心肌梗塞、發炎或組織損傷後可增加。Lidocaine 屬於鹼性藥物，會與此蛋白結合，因此可依下列方向判斷： 心肌梗塞後急性期反應增加 → AAG增加 → lidocaine蛋白結合增加 → 游離比例下降。 在相同總藥物濃度下，游離比例下降也會使游離濃度下降。但實際血中濃度還受給藥、代謝與清除影響，因此不能把「游離型降低」直接改寫成「總lidocaine濃度必定降低」。 四、睪固酮的游離型與可利用型 血中睪固酮主要有三種形式：游離型、白蛋白結合型與SHBG結合型。本單元採用的約略數值為游離型3%、可利用型35%；比例會隨個體與生理狀態改變，重點在於理解兩者的組成差異。 可利用睪固酮＝游離睪固酮＋白蛋白結合型睪固酮。白蛋白對睪固酮具有低親和力、高容量：血中白蛋白多，可攜帶相當數量的睪固酮，但結合較鬆，容易解離並供組織利用。因此，可利用型比例明顯高於僅計算游離型的比例。 SHBG對睪固酮則具有高親和力、低容量，結合較緊，依一般檢驗定義，其結合型不列入可利用睪固酮。要解釋「可利用型為何遠多於游離型」，關鍵是白蛋白結合型也可利用，不能只選出一項描述SHBG正確、卻未解釋原因的敘述。 五、首過效應與生體可用率 口服藥物吸收後，在進入全身循環前，若先於腸壁或肝臟受到代謝，稱為首過效應（first-pass effect）。對同一口服劑量而言，首過代謝通常使進入全身循環的原型藥物減少，降低其生體可用率。 因此，首過效應不能解讀成「血液中有效劑量較多」。此外，藥物的生體可用率是在談給藥後進入全身循環的程度；睪固酮的可利用型是在談血中哪些結合形式可供組織利用，兩者不可混淆。 常考陷阱 「游離百分比主要由鈉、脂質或葡萄糖決定」：應優先判斷血漿蛋白濃度及其結合特性。 「酸性藥物與白蛋白結合，所以白蛋白帶正電」：配對關係正確，電荷解釋錯誤；白蛋白在生理pH下整體帶負電。 「白蛋白對睪固酮高親和力、低容量」：特性寫反；白蛋白是低親和力、高容量，SHBG則相反。 「可利用睪固酮就是游離睪固酮」：漏掉白蛋白結合型；可利用型約35%，游離型約3%。 「心肌梗塞使游離lidocaine增加」：AAG增加會提高結合比例，使游離比例下降。 「AAG不能與親水性物質結合，或不易溶於水」：均不宜如此斷言；它可與部分親水性物質結合，本身也具有水溶性。 「首過效應增加血中有效藥量」：方向相反，應掌握原型藥物進入全身循環的量減少。 記憶口訣 「酸找白、鹼找球；白多鬆、性球緊；可用含白，首過會少。」酸性藥物常結合白蛋白，鹼性藥物常結合球蛋白；白蛋白對睪固酮容量高、結合鬆，SHBG結合緊；可利用睪固酮包含白蛋白結合型，首過效應使進入全身循環的原型藥物減少。