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（本主題講義為依歷屆國考考點新編整理） 一、COX 與前列腺素總論 項目 COX-1 COX-2 表現 恆定表現（constitutive）：胃黏膜、腎臟、血小板 誘導表現（發炎時↑）；腎臟、腦、血管內皮亦有恆定表現 主要產物/功能 胃黏膜保護（PGE2、PGI2）、血小板 TXA2（凝集）、腎血流 發炎、疼痛、發燒（PGE2）；血管內皮 PGI2（抑制凝集、血管擴張） 抑制後果 胃潰瘍/出血、抗血小板 抗發炎止痛；★選擇性抑制 → PGI2↓ 但 TXA2 不受影響 → 心血管血栓風險↑ ◎NSAIDs 三大作用：解熱、止痛、抗發炎（acetaminophen 只有解熱止痛，幾無抗發炎作用）。 二、Aspirin 與水楊酸類 藥物 機轉 臨床用途 副作用/禁忌 國考重點 ★Aspirin（acetylsalicylic acid） ★不可逆乙醯化 COX（COX-1 之 Ser530） 低劑量（75–325 mg/day）：抗血小板（心肌梗塞、中風預防）；中高劑量：止痛解熱、抗發炎 胃腸出血、★Reye 症候群（兒童病毒感染禁用）、aspirin 誘發氣喘（AERD，與鼻息肉相關）、水楊酸中毒（耳鳴、眩暈） 血小板無細胞核無法再合成 COX → 作用持續血小板壽命（7–10 天），術前約停藥 7 天；ibuprofen 先服會阻礙 aspirin 抗血小板作用 Salicylic acid 類：Sodium salicylate、Salsalate、Diflunisal 可逆抑制 COX（無乙醯基） 止痛、抗發炎 胃腸不適 無抗血小板作用；Diflunisal 為 difluorophenyl 衍生物，不作解熱用 Aspirin 中毒重點 內容 ★藥動 高劑量時代謝飽和 → 由一級轉為零級動力學，半衰期明顯延長 ★酸鹼變化 早期刺激呼吸中樞 → 呼吸性鹼中毒；後期 → 代謝性酸中毒（成人常為混合型）；亦可見高熱（氧化磷酸化解偶聯） 處置 活性碳、NaHCO3 鹼化尿液（離子捕捉，↑水楊酸排泄）、嚴重者血液透析 其他 低劑量 aspirin 抑制尿酸排泄（↑尿酸），高劑量才促尿酸排泄 → 痛風不宜用 三、非選擇性 NSAIDs（依化學結構分類） 結構分類 藥物 特色/用途 國考重點 ★Propionic acid（arylpropionic acid，profens） Ibuprofen、Naproxen、Ketoprofen、Flurbiprofen、Fenoprofen、Oxaprozin 止痛、解熱、關節炎、經痛；耐受性較佳 ★α-methyl 產生掌性中心，S 型為活性體；ibuprofen 以消旋體上市，體內 R→S 單向轉換；naproxen 以 S 型上市、半衰期長（約 14 h）；Oxaprozin 半衰期最長（每日一次） ★Acetic acid（indole/aryl acetic acid） Indomethacin 急性痛風、僵直性脊椎炎、★早產兒開放性動脈導管（PDA）閉合 中樞副作用（頭痛、暈眩）明顯；早產兒 PDA 亦可用 ibuprofen lysine IV ★Sulindac 關節炎 ★Prodrug：sulfoxide 經還原成活性 sulfide；腎臟毒性較低（腎臟可將 sulfide 氧化回無活性型） ★Diclofenac 關節炎、急性疼痛、外用凝膠/貼片、眼用 肝毒性（轉胺酶↑）；有與 misoprostol 之複方（減少胃潰瘍） ★Ketorolac 中重度急性疼痛（注射/口服），止痛效力接近鴉片類 ★使用總天數限 5 天內（腎毒性、胃腸出血）；亦有眼用 Etodolac、Tolmetin 關節炎 Etodolac 偏 COX-2 選擇性 ★Nabumetone 關節炎 ★非酸性 prodrug（ketone），肝代謝成活性 6-MNA（acetic acid）；胃腸刺激較少 Fenamates（anthranilic acid，N-arylanthranilic acid） Mefenamic acid、Meclofenamate、Flufenamic acid ★經痛（mefenamic acid） 腹瀉；使用以短期為主 ★Oxicams（enolic acid） Piroxicam、Meloxicam、Tenoxicam、Lornoxicam 關節炎（每日一次） ★Piroxicam 半衰期長（約 50 h）；Meloxicam 偏 COX-2 選擇性；酸性來自烯醇（enol）而非羧酸 Pyrazolones（pyrazolidinediones） Phenylbutazone、Metamizole（dipyrone） 止痛解熱 ★顆粒性白血球缺乏症、再生不良性貧血 → 人用受限 ◎NSAIDs 藥化通性（SAR）：多具酸性中心（羧酸 pKa 約 3–5，或 enol、sulfonamide）連接於平面芳香環（相隔約一個碳）、另一個非共平面芳香環；高度血漿蛋白結合（>90%）→ 與 warfarin、sulfonylurea、methotrexate 競爭結合。 四、COX-2 選擇性抑制劑（Coxibs） 藥物 結構/特色 臨床用途 副作用/禁忌 國考重點 ★Celecoxib 二芳基雜環（pyrazole）＋ sulfonamide（–SO2NH2），非酸性 骨關節炎、類風濕性關節炎、急性疼痛、經痛 ★心血管血栓事件（MI、中風）；磺胺過敏者禁用；腎毒性仍存在 胃腸道潰瘍較少；不具抗血小板作用（不能取代 aspirin）；CYP2C9 代謝 Etoricoxib methylsulfonyl（–SO2CH3） 關節炎、急性痛風 高血壓、心血管風險 — Parecoxib 注射用 prodrug → valdecoxib 術後疼痛 心血管風險 — Rofecoxib、Valdecoxib — （已下市） Rofecoxib：心肌梗塞；Valdecoxib：心血管及嚴重皮膚反應（SJS） ★COX-2 選擇性與心血管風險之經典例子 五、NSAIDs 共同副作用與交互作用 系統 機轉 重點/處置 ★胃腸道 COX-1 抑制 → PGE2/PGI2↓ → 黏液、HCO3⁻↓、胃酸↑；直接刺激（酸性） 潰瘍、出血；預防：Misoprostol（PGE1 類似物，孕婦禁用）或 PPI ★腎臟 腎 PG 維持入球小動脈擴張；PG↓ → GFR↓ 水鈉滯留、水腫、高血鉀、急性腎損傷、間質性腎炎；脫水、心衰竭、肝硬化、老人風險高；「三重打擊」：NSAID + ACEI/ARB + 利尿劑 心血管 鈉滯留、PGI2↓ 血壓↑、心衰竭惡化、血栓風險（coxib 及高劑量 diclofenac、ibuprofen） 呼吸道 COX 受抑 → arachidonic acid 轉向 leukotrienes AERD（aspirin 誘發氣喘） ★懷孕 PG 維持胎兒動脈導管開放 第三孕期避免：胎兒動脈導管提早閉合、羊水過少、延遲分娩 ★交互作用 — 降低 ACEI/ARB、β-blocker、利尿劑降壓效果；↑lithium、methotrexate 血中濃度（腎排泄↓）；併用 warfarin、SSRIs、類固醇 → 出血/潰瘍風險↑ 六、Acetaminophen（Paracetamol） 項目 重點 機轉 中樞 COX 抑制為主（周邊組織過氧化物濃度高時作用弱）→ 解熱止痛，幾無抗發炎、無抗血小板作用 優點 不傷胃、不影響血小板；兒童發燒首選之一（無 Reye 症候群疑慮）、孕婦可用 ★代謝 主要經 glucuronidation、sulfation；少量經 CYP2E1（及 1A2、3A4）→ 毒性代謝物 NAPQI，由 glutathione 結合解毒 ★過量中毒 GSH 耗竭 → NAPQI 與肝細胞蛋白結合 → 肝小葉中心壞死；酗酒（CYP2E1 誘導、GSH↓）、禁食者風險高；以 Rumack-Matthew nomogram 評估 ★解毒劑 N-acetylcysteine（NAC）：補充 GSH 前驅物（cysteine），8–10 小時內給予效果最佳 結構 para-aminophenol 衍生物；前身 phenacetin（O-deethylation 成 acetaminophen）因腎乳頭壞死、變性血紅素血症已淘汰 七、痛風用藥 ◎尿酸來源：Hypoxanthine →（xanthine oxidase）→ Xanthine →（xanthine oxidase）→ Uric acid；人類缺乏 uricase。 （一）急性痛風發作 藥物 機轉 副作用/禁忌 國考重點 NSAIDs（indomethacin、naproxen 等） 抗發炎 見上 ★不可用 aspirin（低劑量↑尿酸、干擾尿酸排泄） ★Colchicine 與 tubulin 結合 → 抑制微管聚合 → 抑制嗜中性球趨化、移行與吞噬；抑制 NLRP3 發炎體 ★腹瀉、噁心嘔吐（劑量限制毒性）；骨髓抑制、肌病變/神經病變（腎功能不全、併用 statin） 治療窗窄；CYP3A4 與 P-gp 受質 → 併用 clarithromycin、cyclosporine 等 → 致命中毒；不影響尿酸濃度；啟動降尿酸藥時作預防用 Glucocorticoids 抗發炎（口服、關節內注射） 高血糖等 NSAIDs/colchicine 禁忌者適用 Canakinumab、Anakinra IL-1β 抑制 感染 難治型 （二）慢性痛風（降尿酸藥） 分類 藥物 機轉 副作用/禁忌 國考重點 ★Xanthine oxidase 抑制劑 ★Allopurinol Hypoxanthine 結構類似物（purine 類）；代謝為活性 oxypurinol（alloxanthine），半衰期長 ★皮疹 → SJS/TEN、DRESS（帶 HLA-B*5801 者風險高，用藥前建議基因篩檢）；腎功能不全需調劑量 ★併用 azathioprine、6-mercaptopurine（經 XO 代謝）→ 毒性↑，需減量至 1/4–1/3；亦用於腫瘤溶解症候群預防 Febuxostat 非 purine 類選擇性 XO 抑制劑 肝功能異常；★心血管死亡風險警示 肝代謝為主，輕中度腎功能不全不須調整；同樣禁併用 azathioprine/6-MP ★促尿酸排泄劑（Uricosurics） ★Probenecid 抑制近曲小管 URAT1（尿酸再吸收）；亦抑制 OAT 尿酸結石（需多喝水、鹼化尿液）；腎功能差效果不佳 ★抑制 penicillin、cephalosporin 腎小管分泌 → 延長抗生素血中濃度；低劑量 aspirin 會拮抗其作用 Benzbromarone URAT1 抑制 ★肝毒性 腎功能中度不全仍有效 Sulfinpyrazone URAT1 抑制（phenylbutazone 衍生物） 胃腸不適、血液異常 — ★重組尿酸酶 Rasburicase 將尿酸氧化成可溶性 allantoin ★G6PD 缺乏者禁用（產生 H2O2 → 溶血、變性血紅素血症）；過敏 化療引起之腫瘤溶解症候群 Pegloticase PEG 化尿酸酶（IV） 輸注反應/過敏、G6PD 缺乏禁用 難治型慢性痛風 ★會升高尿酸的藥物 具輕度降尿酸作用的藥物 Thiazide 與 loop 利尿劑、低劑量 aspirin、cyclosporine、tacrolimus、pyrazinamide、ethambutol、niacin、化療（細胞溶解）、酒精 Losartan（URAT1 抑制）、Fenofibrate、Vitamin C ◎原則：降尿酸藥在急性發作緩解後再開始（已在使用者不需停藥），開始時尿酸波動可誘發發作 → 併用低劑量 colchicine 或 NSAID 預防數月。